晁小云，万盛华，吴媚

（江西省儿童医院1.N ICU；2.消化内科，南昌 330006）

新生儿高胆红素血症是新生儿病房最常见的疾病，多数预后良好，但早期严重的高胆红素血症可进展为急性胆红素脑病和核黄疸，威胁新生儿生命及导致神经系统后遗症。血液中游离胆红素水平与胆红素脑病的发生紧密相关，但哪种程度的总胆红素水平会透过血脑屏障导致神经毒性尚无定论[1]。急性胆红素脑病足月儿多发，而早产儿因多需住院能得到更好的监测及治疗，反而发病率低。通常认为足月儿发生胆红素脑病的血清总胆红素峰值（Total Serum Bilirubin TSB）在427.5 μmol/L以上[2]，但临床上常能发现部分新生儿对TSB耐受性很高，即使TSB远大于427.5μmol/L但并未造成脑损伤[3]，而有些新生儿耐受性低，对胆红素毒性特别敏感[4]，对TSB反应的很大不同表明，除TSB值以外的其他因素如胎龄、溶血、脓毒症等[2]可能在胆红素脑病的发病机制中起着重要作用。严重新生儿高胆红素血症在我国不少见，预防重度特别是严重高胆红素血症、早期发现急性胆红素脑病的高危因素并正确及时处理，具有十分重要的意义。本研究通过回顾性分析诊断为严重高胆红素血症的足月新生儿的临床资料，探讨其病因构成、临床特点，与急性胆红素脑病（Acute Bilirubin Encephalopathy ABE）的关系，为临床能预防、早期治疗严重高胆红素血症及新生儿胆红素脑病提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象 将2015年1月至2017年12月在我院NICU收治的诊断为严重高胆红素血症患儿做为研究对象。纳入标准：胎龄：≥37周；入院日龄：＜28 d；入院时血清总胆红素（TSB）≥427.5 μmol/L，以高胆红素血症为第一诊断，间接胆红素≥总胆红素的80%。排除标准：胎龄＜37周；日龄＞28 d；入院前在当地医院已用白蛋白者影响B/A值判断；合并颅内感染、先天性畸形、染色体异常、缺氧缺血性脑病影响ABE诊断者；直接胆红素＞总胆红素的20%、肝功能异常、胆道闭锁者。

1.2 相关的诊断标准或定义 (1)严重高胆红素血症：血清总胆红素≥427.5μmol/L[2]；(2)急性胆红素脑病（ABE）指新生儿因胆红素毒性所致的急性临床表现[5]。诊断标准：重度高胆红素血症者在黄疸高峰期出现神经系统异常表现如嗜睡、拒奶、抽搐、肌张力异常、角弓反张、呼吸不规则等情况；(3)出生后体重下降比值：(入院体重一出生体重)/出生体重×100%；出生后体重下降比值＞10%为体重明显下降：(4)感染性疾病：新生儿败血症，单纯感染性疾病：包括肺炎，脐炎，皮肤感染，尿路感染等；产伤性疾病：包括产伤所致的头颅血肿、颅内出血、内脏出血、皮肤瘀斑[6]。

1.3 研究方法

1.3.1 临床资料收集 收集入选患儿的一般情况如：性别、胎龄、入院日龄、入院体重、出生体重、生产方式、喂养方式等；检验检查结果：入院后首次肝功能中的TSB、未结合胆红素（UCB）、血清白蛋白（ALB）值，TSB与ALB比值（Bilirubin to albumin ratio，B/A mg/g)；分析高胆红素血症的主要病因，治疗情况，发生ABE的例数、临床转归等临床资料。

1.3.2 分组 根据是否发生ABE将入选患儿分成两组（ABE组和非ABE组），对两组患儿的一般情况、病因等进行分析，比较两组之间的差异，并对可疑发生ABE的危险因素进行分析。

1.4 统计方法 用SPSS 25软件进行数据分析。连续变量者以（±s）描述，采用t检验；计数资料者以[n（%）]描述，比较采用χ2检验或连续校正法，P<0.05为差异有统计学意义。连续性的两个变量相关性分析采用Pearson相关性分析。对可能影响ABE的相关因素采用单因素分析，再对差异有统计学意义者进行多因素Logistic回归分析；P<0.05为差异有统计学意义。对判断某项指标的准确性，予ROC曲线分析，最有效的截断点为约登指数最大的点。

2 结果

2.1 研究对象一般临床资料 纳入研究的符合条件的严重高胆红素血症患儿共413例，男222例，女191例，平均胎龄（39.27±1.08)周（37~43周），出生体重不详2例，平均出生体重（3284.6±444.96）g，出生后体重下降比值平均为（5.31±0.26）%，其中体重明显下降者有59例，主要为纯母乳喂养占45.76%；入院日龄5.0（4.0~7.0）d，黄疸出现日龄2.0（1.0~3.0）d；顺产329例（79.66%），剖宫产84例（20.34%）；平均血清TSB峰值为（523.08±78.83)μmol/L，平均ALB（39.59±3.44)g/L；平均B/A值为（0.78±0.13）。见表1。

2.2 治疗及转归 非ABE组287例 （69.49%），ABE组126例（30.51%）；治愈出院373例，好转但要求出院20例，放弃治疗20例，放弃治疗者中离院有10例，院内死亡10例。放弃治疗离院者均存在中重度胆红素脑病表现，其中有7例在有创呼吸机支持下放弃治疗办理离院；在随访中6例失访，2例返回家中不久后即死亡，2例存活者出现运动发育落后、肌张力异常、耳聋情况；10例院内死亡者均因ABE及各种并发症导致死亡，其中有3例病情危重抢救无效死亡，7例家属放弃治疗后短时间内院内死亡。

表1 严重高胆红素血症患儿基本资料

2.3 病因构成 413例患儿中，同族免疫性溶血病最多，共187例（45.28%），其中ABO血型不合溶血病166例（40.19%），Rh血型不合溶血病21例（5.08%）；其次为病因不明85例（20.58%）；再为感染因素64例（15.50%）：其中单纯感染因素48例，包括呼吸道感染、脐炎、皮肤感染、尿路感染（1例）；败血症16例，其中6例血培养阳性，包括凝固酶阴性葡萄糖球菌2例，大肠埃希菌4例；产伤性疾病59例（14.29%），包括颅内出血、头颅血肿、软组织损伤、肾上腺出血（15例）、肝包膜血肿（2例）；G-6-PD缺乏症也占较大比例，共57例（13.80%）。有49例（11.89%）有两种或两种以上主要病因，其中5例为ABO血型不合溶血病合并G-6-PD缺乏症，头颅血肿合并败血症1例，ABO血型不合溶血病合并败血症3例，G-6-PD缺乏症合并败血症6例。见表2。

将ABO血型不合溶血病与RH血型不合溶血病TSB峰值及黄疸出现日龄进行比较，发现两者有统计学差异（P＜0.05），Rh血型不合溶血病比ABO血型不合溶血病黄疸出现更早且TSB峰值更大，说明其黄疸进展更快（表3）。采用Pearson相关性分析体重下降比值与TSB峰值之间的关系，发现两者有显著相关性（P=0.01＜0.05），且为正相关（r=0.287），说明体重下降幅度越大TSB峰值相对越大。

表2 严重高胆红素血症病因构成

2.4 单因素分析 将纳入的413例患儿分为ABE组及非ABE组，比较两组的临床资料。患儿一般情况性别、胎龄、出生体重、入院日龄、喂养方式、生产方式、黄疸出现日龄两组差异均无统计学意义(P＞0.05)；出生后体重下降比值、TSB峰值、B/A值、ABO血型不合溶血病、Rh血型不合溶血病、G-6-PD缺乏症、感染因素（败血症、单纯感染）、合并两种或以上病因，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

2.5 多因素分析 将上述差异有统计学意义者纳入多因素Logistic回归分析，发现出生后体重下降比值，TSB峰值，B/A、Rh血型不合溶血病，败血症为并发ABE的不利因素（P＜0.05），其中Rh血型不合溶血病及败血症大大增加了胆红素脑病的风险（OR值分别为3.99和13.19）。见表5。

2.6 TSB、B/A、体重下降比值对ABE的预测 从上研究发现ABE组的TSB峰值、B/A、出生后体重下降比值均显著高于非ABE组。进一步用ROC工作曲线判断TSB峰值、B/A、体重下降比值在预测ABE方面的作用，发现TSB峰值的曲线下面积为0.824，B/A为0.811，出生后体重下降比值为0.585，TSB峰值临界值为529.4μmol/L、B/A为0.86、出生后体重下降比值为9%时约登指数最大，分别为0.54（敏感性0.762，特异性0.787）、0.48（敏感性0.571，特异性0.913）、0.148（敏感性0.302，特异性0.846）。从中看出TSB峰值、B/A对ABE的预测作用优于出生后体重下降比值。见图1。

表4 两组患儿临床资料比较

表5 发生AB E危险因素的多因素L o g i s t i c回归分析

3 讨论

图1 AB E预测R OC曲线图

了解新生儿严重高胆红素血症的病因构成可以早期预测哪些新生儿有较高风险发生高胆红素血症，了解哪些新生儿需要密切关注随访，从而减少及预防严重高胆红素血症的发生。通过对413例足月新生儿严重高胆红素血症患儿的分析，发现其主要病因为新生儿溶血病（Hemolytic Disease of the Newborn，HDN），共187例，占45.3%，包括ABO血型不合溶血病及Rh血型不合溶血病，其中又以ABO血型不合溶血病为主，有166例（40.2%）。有研究对“O”型孕妇血清IgG抗A(B)抗体效价水平监测，发现抗体效价升高≥2个滴度时HDN的发病率为92.3%[7]，因此，产前进行母体抗体滴度监测，有助于预防及治疗新生儿溶血病，防止严重高胆红素血症发生。RH血型不合溶血虽发病率相对较低，但黄疸进展更快，对有Rh溶血风险的新生儿需更加密切关注，早期干预。感染因素、产伤性疾病、G-6-PD缺乏症亦为常见病因。感染性疾病除可导致溶血外，同时又可抑制肝酶活性，导致高胆红素血症。产伤性疾病同样不少见，包括头颅血肿、软组织损伤、内脏出血等，产伤性疾病可引起血管外溶血，使胆红素生成过多。G-6-PD缺乏症是世界上最常见的遗传性红细胞酶病，高发地区为亚洲、非洲、中东地区等[8]，我国长江流域及其以南地区高发[9]，故我省发病率较高，新生儿期发病常见诱因有感染、窒息、氧化剂类药物等，导致急性溶血，黄疸快速进展。

病因不明者中有85例（20.58%），有13例病因不明者出生后体重明显下降，其中8例纯母乳喂养，4例混合喂养，均在生后1周内，母亲缺乏喂养技术、初期母乳不足可导致新生儿摄入不足，体重丢失进而影响胆红素代谢。有研究报道母乳喂养量不足、体重下降明显是重度高胆红素血症的高危因素[10]。本研究中亦发现体重明显下降者主要为纯母乳喂养（占51%），并发现体重下降比值与TSB峰值有显著相关性，体重下降幅度越大TSB峰值相对越大。随着分子生物学及基因诊断技术的发展，越来越多的研究者关注到影响胆红素代谢的关键酶的基因突变可能导致酶活性降低，可引起严重高胆红素血症。研究表明参与胆红素代谢的关键酶有G6PD、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1Al)、有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）、血红素加氧酶1(HO-1)等[11-12]，通过对其相关基因多态性研究可以探索部分新生儿原因不明的高胆红素血症的病因。国内已有多个地区临床研究提示UGT1A1基因Gly7lArg突变与OATPlBl基因T521C突变可能是部分新生儿原因不明高胆红素血症的病因，特别是Gly7lArg突变与严重高胆红素血症相关[13-15]。限于经济及检测手段原因，本研究中不明病因的患儿未进行基因诊断，在将来有可能普及相关基因诊断，以期能早期防治严重高胆红素血症。

严重高胆红素血症时胆红素超过血液与组织的缓冲能力，大量未结合胆红素（UCB）通过血脑屏障进入脑，对脑细胞造成损伤，特别是能量代谢较大的神经细胞如基底核容易受累[16]。因UCB为脂溶性的，能溶解在血浆中部分极少，血清白蛋白能紧密且可逆地联接和运输UCB，未联接的部分即为游离胆红素(free bilirubin，Bf)，Bf更容易透过血脑屏障，对脑细胞产生毒性，所以可以把Bf做为胆红素毒性最直接敏感的指标。目前胆红素/白蛋白（B/A）比值是Bf的替代参数[17]，用于临床上测量UCB或白蛋白结合储备。故临床上用TSB水平、B/A比值当作评估胆红素毒性的危险性指标。有研究显示TSB和B/A都是胆红素神经毒性的强预测因子，但B/A的单独预测作用并不优于TSB的预测[18]。在本研究中显示TSB峰值、B/A为发生ABE的不利因素，TSB值越高越易并发ABE。通过ROC曲线评估发现TSB峰值、B/A是评估ABE较好的临床指标，TSB峰值临界值为529.4μmol/L、B/A为0.86时约登指数最大，说明在TSB=529.4μmol/L、B/A为0.86时需警惕ABE的发生。但B/A敏感性较低为0.571，低于TSB（0.762），最好的预测因子必须具有很高的敏感性，识别所有或几乎所有具有永久性损伤可能性的新生儿，TSB优于B/A，但TSB易受其他混杂因素影响，单独评估可能并不理想，当有不同危险因素如缺氧、酸中毒等时，发生ABE的TSB阈值波动范围很大，所以需联合B/A及其他因素综合评估。

在多因素Logistic回归分析中发现Rh血型不合溶血病及败血症大大增加了胆红素脑病的风险(OR值分别为3.99和13.19），与以往研究结果相同[19]。新生儿Rh血型不合溶血病黄疸出现早、进展快，易并发ABE。感染除导致高胆红素血症外还可以导致血脑屏障的开放，导致胆红素进入脑内引起神经毒性。ABO血型不合溶血病及G-6-PD缺乏症未进入回归模型，可能与发生比率高有关，但单因素分析结果发现两者在ABE组的比例高于非ABE组，差异有统计学意义，与ABE发生有关，需注意筛查，早期干预。

总之，产前进行母体抗体滴度监测，对发生黄疸者尽量完善新生儿G-6-PD筛查，对感染者积极治疗，对新生儿加强喂养，减少体重下降幅度，对产伤性疾病患儿密切随访，借助网络信息平台规范出院前和出院后的评估和管理[20]，有助于减少及预防严重高胆红素血症发生。在足月新生儿严重高胆红素血症患儿中，当TSB＞529.4μmol/L、B/A大于0.86时需警惕ABE的发生，Rh血型不合溶血病及败血症大大增加了胆红素脑病的风险，需早期识别、积极治疗。