陈 丹，刘 鑫，叶 婷，涂杰霞，乔 逸，王婧雯（.四川绵阳四0四医院药学部，四川 绵阳 6000；.宝鸡市人民医院药学部，陕西 宝鸡 7000；.汉中市第二人民医院药剂科，陕西 汉中 7000；.空军军医大学西京医院药剂科，陕西 西安 700）

亚胺培南西司他丁是一种广谱β-内酰胺类抗生素，其中亚胺培南是一种亚胺硫霉素，西司他丁是一种特异性酶抑制剂，可阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，适用于多种病原体引起的混合感染。随着其在临床中的广泛应用，药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）报道也日渐增多。本文对亚胺培南西司他丁致ADR的文献报道进行系统分析，以期为临床安全合理用药，减少ADR发生提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“亚胺培南西司他丁”、“不良反应”、“imipenem and cilastatin sodium for injection”、“adverse reaction”、“drug side effects”、“adverse drug reactions”、“adverse drug events”等为关键词，检索中国知网、万方、维普、Embase、PubMed数据库等公开发表的关于亚胺培南西司他丁不良反应的报道，检索时间为1996年1月 - 2021年1月。检索原始文献并分析，主要为个案报道，剔除重复文献、综述性文献、个案信息不完整的病例报道。共收集文献81篇[1-81]，其中英文文献2篇，中文文献79篇，共涉及98例患者。

1.2 研究方法

收集、整理患者的一般情况、药品日剂量、ADR临床表现和累及系统/器官、处置及转归等信息，对患者性别、年龄、药品日剂量等计数资料采用χ2检验，并以全身性损害为因变量，以上述因素为自变量，进行Logistic回归分析，探讨全身性损害的主要危险因素，以双侧α= 0.05为检验标椎。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

98例患者中男性58例，女性40例，男女比1.45∶1。年龄最小者为出生30 min的婴儿，年龄最大者91岁，其中≥60岁患者占比最多（65.30%），详见表1。

表1 患者年龄和性别分布Tab 1 Age and gender distribution of the patients

2.2 原患疾病

9 8例患者原患疾病主要为呼吸系统疾病（69.83%），其中以肺部感染为主；其次为不明原因的发热及术后引起的发热（8.62%）。除此之外还涉及了胃肠道系统、泌尿系统、全身感染、皮肤及其附件等。详见表2。

表2 患者原患疾病情况Tab 2 Primary diseases of the patients

2.3 日剂量

102例ADR的日剂量范围为0.2 ～ 4.0 g。日剂量0.2 ～ 1.0 g共8例（7.84%），1.0 ～ 2.0 g共37例（36.28%），2.0 g共33例（32.35%），3.0 g共15例（14.71%），4.0 g共2例（1.96%），有7例（6.86%）不良反应无法获得日剂量。

2.4 ADR发生时间

102例亚胺培南西司他丁所致ADR中，在30 min内发生的共7例（6.86%）；24例（23.53%）发生在用药31 min ～ 1 d；65例（63.73%）发生在用药2 ～ 10 d；3例（2.94%）发生在用药10 d后；ADR发生时间记录不详共计3例（2.94%）。发生ADR最快的为用药后2 min，表现为过敏性休克；最晚的为用药后第23天，表现为Ⅲ度骨髓抑制和严重听力障碍。

2.5 ADR累及系统/器官及临床表现

文献报道的ADR累及系统/器官主要包括神经系统、全身性损害、皮肤及其附件等，累计163例次，其中神经精神系统累及最多，共98例次（60.12%），主要表现为各种类型的癫痫，以全身性大发作最为多见（30例次）。详见表3。

表3 ADR累及系统/器官及主要临床表现Tab 3 Systems/organs involved in ADR and main clinical manifestations

2.6 转归情况

98例患者最终全部痊愈或好转，无死亡病例。痊愈或好转时间最快为1 min，最慢为30 d。发生的ADR中，严重ADR包括1例急性肾功能衰竭、3例过敏性休克、1例Ⅲ度骨髓抑制、1例过敏性剥脱性皮炎、1例表皮坏死松解型药疹，均痊愈。

2.7 全身性损害危险因素分析

98例患者中发生亚胺培南西司他丁致全身性损害共59例，利用SPSS 26.0软件对全身性不良反应进行统计分析。赋值情况见表4，其中未成年组患者年龄< 18岁，青年组患者18 ～ 44岁，中年组患者45 ～59岁，老年组患者≥60岁。单因素χ2检验分析结果见表5（因7例患者未给出具体日剂量，故日剂量共91例次），二分类Logistic回归分析结果见表6。

表4 全身性损害危险因素与赋值说明Tab 4 Risk factors of systemic damage and its evaluation

表5 全身性损害单因素分析Tab 5 Single factor analysis of systemic damage

表6 全身性损害影响因素的二分类Logistic回归分析Tab 6 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of systemic damage

结果显示，两组各因素间无显著差异（P＞0.05）。Logistic回归分析结果表明，年龄亚组中≥60岁为亚胺培南西司他丁引起全身性损害的危险因素（P= 0.002）。

3 讨论

3.1 性别与年龄

在文献报道的98例患者亚胺培南西司他丁引起的不良反应中，男性多于女性，年龄以≥60岁最多，达65.30%。一方面与临床上男性患者使用亚胺培南西司他丁多于女性、该年龄段患者感染较重有关；另一方面可能与医务工作者在遇到特殊人群，如儿童、老年人、肾功能不全患者在使用亚胺培南时，会发现药物治疗中的特殊意义并进行个案报道有关。

3.2 ADR出现的时间

亚胺培南西司他丁所致ADR发生在用药开始后30 min内占比6.86%，最快为用药后2 min，主要以过敏性休克、皮疹为主。ADR发生在2 ～ 10 d占比为63.73%，10 d以内发生的不良反应占比为94.12%。由此可见，在使用亚胺培南西司他丁的全过程中，都有可能发生ADR，建议临床应对患者的整个用药过程进行密切监测。尤其要关注高龄、合并较多基础疾病、肾功能受损、联合用药较多的患者，当发生问题时及时停药或采取相应的治疗措施。

3.3 ADR累及系统/器官

亚胺培南西司他丁所致ADR，以神经精神系统损害为主，主要表现为肌肉痉挛、四肢抽搐、牙关紧闭、意识丧失及精神异常。全身性损害以过敏性休克、急性肾功能衰竭、皮肤软组织损害及Ⅲ度骨髓抑制为主，临床上应留心观察、快速识别，如出现相应症状，立即停药，必要时给予药物对症处理。胃肠道系统不适同样是该药引起的主要不良反应，可表现为呕吐、腹痛、褐舌及牙齿色斑等，在使用时除了要关注原发疾病的病情变化，还应对新出现的症状、体征及实验室指标的变化提高警惕。

3.4 转归

文献报道的亚胺培南西司他丁引起的ADR中，无死亡病例，均在停药、积极对症处理后好转或痊愈，最快的为1 min，最慢的为30 d。一般来说，亚胺培南西司他丁耐受性良好，但不同患者的年龄、性别、疾病状态、遗传因素以及病理生理不同，可能影响药代动力学过程，从而影响药物在体内发挥的作用。因此在临床实际工作中医药护要密切配合，根据患者具体情况，提供个体化的用药方案，并且在治疗过程中，定期评估疗效和可能发生的不良反应，适时调整用药方案，以达到药物最佳的治疗效果。

3.5 亚胺培南西司他丁致全身性损害的危险因素

本文分析98例患者亚胺培南西司他丁引起全身反应的危险因素，结果显示该药致全身性损害与局部损害两者间在性别、年龄、日剂量方面均无显著差异。通过进一步分析可知，年龄≥60岁与全身性损害相关（P= 0.002），而与性别、药品日剂量无关。这可能由于较高年龄段人群由于基础疾病较多、联合用药较多、肝肾功能不全，药物代谢、排泄存在异常导致药物蓄积于体内而引发全身性损害[82]，临床用药中，需要对上述特殊人群给予更多关注。

综上，亚胺培南西司他丁所致不良反应可以发生在用药的全过程，可累及多个系统/器官，以神经系统最为常见，本研究结果显示患者性别、过敏史、日剂量等因素均与全身性损害的发生无关，而年龄≥60岁可能是患者发生全身性损害的高危因素，可能与该类人群更易合并较多的基础疾病、肝肾功能不全、联合用药较多等因素有关。但由于本文所提取的病例数较少，结果可能出现偏差，该药致全身性损害的危险因素仍有待深入研究，从而为临床安全合理用药提供参考。