张艳利，王舟一，王 颖，刘清湄

（1.嘉兴市第二医院麻醉科，浙江 嘉兴 314000；2.西南医科大学附属医院麻醉科，四川 泸州 646200）

乳腺癌（breast cancer）是我国女性最常见的恶性肿瘤[1]。早期的筛查和提早发现乳腺癌是降低死亡率和改善疾病预后的关键[2]。对长期生存的乳腺癌患者，重要的目标是改善和提高生活质量。与治疗有关的副作用比如慢性疼痛（chronic post-surgical pain，CPSP）、恶心、疲劳等，对乳腺癌患者的生活质量有重要影响[3]。研究显示[4]，乳腺癌术后CPSP 的发生率约为35%（95%CI：32%～39%）。乳腺癌术后CPSP的机制尚不清楚，可能与手术创伤和神经损伤所致的外周及中枢神经系统敏化有关。CPSP 是为乳腺癌术后疼痛持续3 个月以上，典型表现为胸壁、肩部、腋窝和手臂持续性疼痛，其本质上是神经性疼痛，一旦发生，治疗困难。胸椎旁神经阻滞（thoracic paravertebral block，TPVB）作为乳腺手术区域麻醉方式，可减轻患者的术后急性疼痛、缩短住院时间、提高恢复质量及满意度。之前的研究多关于TPVB减轻乳腺癌患者术后急性疼痛，而CPSP 的研究较少，并且研究结论也不一致[5，6]。因此，本研究通过检索国内外有关文献，探讨TPVB 是否能降低乳腺癌术后CPSP 发生率，并进行系统评价和Meta 分析。为临床麻醉的实施提供指导意见，改善患者生活质量。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准 纳入标准：①研究类型：随机对照临床试验；②研究对象：年龄＞18 岁，接受乳腺癌手术治疗的患者；③暴露因素：术前或术后实施了TPVB；④结局指标：术后至少进行2～3 个月的随访，明确是否发生CPSP。排除标准：①非中英文文献；②不可获得全文、数据不全；③随访时间不足2 个月或无慢性疼痛的报道；④仅提供摘要、回顾性研究、病例报告和综述。

1.2 检索策略 基于（the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南，系统文献检索截至于2021 年7 月26 日。本研究已 在 PROSPERO 中 注 册（注 册 号 为：CRD42020196074）。本研究检索的数据库包括The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science等国外英文数据库，同时也检索中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、维 普 网（VIP）、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库（Chinese Biomedical Literature Database，CBM）等中文数据库。中文检索：乳腺肿瘤、乳腺癌、乳房切除、改良根治、胸椎旁神经阻滞、区域神经阻滞、区域阻滞麻醉、慢性疼痛、神经痛、灼性神经痛等及这些关键词对应的英文主题词或关键词。以PubMed 为例的检索策略：#1（“breast neoplasms”[MeSH] OR“mastectomy,radical”[MeSH] OR（“mastectomy,simple”[MeSH] OR“Mastectomy”[MeSH]）OR“mastectomy,simple”[MeSH] OR“mastectomy,modified radical”[MeSH] OR“mastectomy,extended radical”[MeSH] OR“breast cancer surgery”[Text Word]OR“modified radical mastectomy”[Text Word] OR“simple mastectomy”[Text Word] OR“radical mastectomy”[Text Word] OR“extended radical mastectomy”[Text Word]）；#2（“nerve block”[MeSH] OR“anesthesia”,local [MeSH] OR（“paravertebralblock”[Text Word]）OR（“paravertebral anesthesia”[Text Word]）OR（“paravertebralanalgesia”[Text Word]）OR“thoracic paravertebral block”[Text Word]OR“nerve block”[Text Word]）；#3（“pain,postoperative”[MeSH] OR“neuralgia”[MeSH] OR“causalgia”[MeSH] OR“pain perception”[MeSH] OR“chronic pain”[Text Word] OR“Neuropathic”[Text Word] OR“chronic neuropathic”[Text Word]）；#1 AND #2 AND #3。

1.3 文献筛选和数据提取 由3 位作者分别对各数据库进行检索，检索结果导入EndnoteX9 中，对重复文献进行剔除，首先对搜索结果进行筛选，通过阅读标题和摘要确定符合条件的文献，然后对全文进行初步筛选；再阅读全文，提取相关数据如：第一作者、发表年份、手术类型、研究设计、胸椎旁神经阻滞的详细信息（穿刺部位、药物、剂量、药物浓度）和结果。如果研究中同时存在两组胸椎旁神经阻滞组，将这些数据合并成一组进行分析。对纳入文献存在分歧时，与第4 位作者进行讨论决定是否纳入该文献。

1.4 文献的偏倚风险评估 3 位作者独立阅读全文，并使用Cochrane Collaboration 的偏倚风险评估工具评估所有所选文献的质量。如果有任何分歧，第4位作者将一起讨论并做出决定。从7 个方面对所有文献的质量进行评估，如果该研究有被评为“偏倚风险高（high risk ofbias）”，则被视为“低质量”；如果随机化和分配隐藏均为“低偏倚风险（low risk of bias）”，其他项目均为“低偏倚风险或不确定偏倚风险（unclear risk of bias）”，则该研究被视为“高质量”。如果不符合高或低偏倚风险的标准，则该研究被视为是“中等质量”。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.4（由Cochrane 协作网提供的数据分析软件）进行数据的统计和分析。统计的数据结果采用比值比（OR）和95%可信区间（CI）表示。为了分析统计异质性，使用χ2检验和I2统计量。如果χ2检验，P＞0.10 且I2＜50%，则认为异质性不明显，采用固定效应模型进行数据分析；如果χ2检验P＜0.10 且I2≥50%，则认为存在明显异质性，采用随机效应模型分析数据。采用RevMan5.4软件绘制漏斗图进行发表偏倚的分析。使用剔除一组研究的方式进行敏感性分析，以减少异质性的存在。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索流程 共检索引文613 篇，阅读标题、摘要、剔除重复后剩余47 篇，另外31 篇阅读全文后排除，共纳入16 篇进行系统评价和Meta 分析，其中英文文献11 篇，中文文献5 篇，文献检索及筛选过程，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本信息和文献质量评价 纳入的16项研究中有9 个研究[7，8，12，15-18，20，21]是采用单次的TPVB，其中4 项[12，17，18，21]研究采用单次单一层面的TPVB；7 项[9-11，13，14，19，22]研究单次TPVB 联合连续TPVB；12 项[7，8，10，13，15-22]研究局麻药物使用罗哌卡因，4 项[9，11，12，15]研究局麻药使用布比卡因；12 项[7-10,15-22]研究神经阻滞采用彩超引导的可视化方式，4 项[11-14]采用传统方式进行神经阻滞。纳入的16 项研究中，有6 项认为是高质量的文献，5 项研究仅在文献中描述为随机分组，11 项研究未说明分配隐藏方式。纳入文献的基本资料见表1，纳入文献的质量评价见图2。

图2 纳入文献的质量评价

表1 纳入研究的基本资料

2.3 TPVB 对乳腺癌术后慢性疼痛的影响

2.3.1 TPVB 对乳腺癌术后3 个月CPSP 的影响11 项[7-9，13，14，16-19，21，22]研究报道了TPVB 对乳腺癌术后3 个月CPSP 的影响，共计1029 例，其中TPVB 组542 例，对照组487 例。异质性检验结果：I2=12%，P=0.33 无明显异质性，采用固定效应模型，合并11 项结果显示：TPVB 可显著减低乳腺癌术后3 个月CPSP 的发生，差异有统计学意义（P＜0.00001,OR=0.42,95CI：0.32～0.56），见图3。

图3 TPVB 对乳腺癌术后3 个月CPSP 影响的Meta 分析森林图

2.3.2 TPVB 对乳腺癌术后6 个月CPSP 的影响12[7，9，12，13，15-22]项研究报道了TPVB 对乳腺癌术后6 个月CPSP 的影响，共计1380 例，其中TPVB 组721例，对照组659 例。异质性检验结果：I2=29%，P=0.16无明显异质性，采用固定效应模型，合并12 项研究结果显示：TPVB 可显著减低乳腺癌术后6 个月CPSP 的发生，差异有统计学意义（P＜0.00001，OR=0.41，95%CI：0.31～0.54），见图4。

图4 TPVB 对乳腺癌术后6 个月CPSP 影响的Meta 分析森林图

2.3.3 TPVB 对乳腺癌术后12 个月CPSP 的影响7[8，10，12，15，19，20，22]项研究报道了TPVB 对乳腺癌术后12个月CPSP 的影响，共计915 例，其中TPVB 组458例，对照组457 例。异质性检验结果：I2=37%，P=0.16无明显异质性，采用固定效应模型，合并7 项研究结果显示：TPVB 可显著减低乳腺癌术后12 个月CPSP 的发生，差异有统计学意义（P＜0.00001,OR=0.31,95%CI：0.2～0.49），见图5。

图5 TPVB 对乳腺癌术后12 个月CPSP 影响的Meta 分析森林图

2.3.4 发表偏倚 漏斗图显示，纳入文献分布较为对称，未见明显离群文献，发表偏倚较小，见图6。

图6 纳入文献的漏斗图

3 讨论

TPVB 是一种区域神经阻滞技术，将局麻药物注射到脊神经发出的椎间孔附近，阻断痛觉神经的传导通路，镇痛效果确切，常用于乳腺癌和胸科手术后镇痛。TPVB 可减少术后患者急性疼痛评分、术后镇痛药物的使用、提高患者术后恢复质量，利于术后患者的加速康复[23]，且应用TPVB 并没有增加乳腺癌患者局部复发和远处转移的风险[24]。随着超声广泛应用于临床麻醉工作中，使得TPVB 技术可视化，显著降低其并发症[25]。TPVB 应用于减少乳腺癌术后慢性疼痛的研究也逐渐增多[26]。Heesen M 等[6]在2016年第1 次将TPVB 应用于减少乳腺癌术后慢性疼痛的RCTs 进行Meta 分析和试验顺序分析，由于纳入研究较少研究仅7 项RCTs，且每项研究随访时间长短不同，结果显示TPVB 不能减少乳腺癌术后CPSP发生。Hussain N 等[5]纳入分析了9 项RCTs，结果显示，TPVB 可减少乳腺癌术后6 个月CPSP 的发生，但术后3 个月的CPSP 发生率并没有显著差异，进行亚组分析显示，多层单次的TPVB 较单次连续TPVB 明显降低术后6 个月CPSP 的发生率，可能是多层的单次TPVB 可使药物易于扩散，达到更好的阻滞效果，降低CPSP 的发生率。本研究共纳入16项RCTs，结果显示TPVB 可明显减少乳腺癌术后CPSP 发生。

通常认为术后超过3 个月疼痛为CPSP，其发病机制尚不清楚，目前大多数学者认为CPSP 的发生可能与手术创伤和神经损伤相关。乳腺癌术后CPSP的发生率在25%～60%[4，15]。本研究合并16 项RCTs显示术后3 个月CPSP 发生率：TPVB vs 对照组分别为31.7%、47%；术后6 个月CPSP 发生率：TPVBvs对照组分别为15.3%、27.6%；术后12 个月CPSP 发生率：TPVBvs对照组分别为4.4%、17.2%，与既往的研究报道结果一致。

研究表明[27]，术后急性疼痛的发生及其严重程度与CPSP 的发生存有着显著的相关性。术后急性疼痛向CPSP 演变过程是复杂，同时会伴随一些影响患者睡眠、情绪以及生活的症状[28]。因此，术后急性疼痛的有效控制、预防急性疼痛向慢性转变是降低术后CPSP 的关键。目前预防术后CPSP，除了良好的术后镇痛外，还有超前镇痛、多模式镇痛、减少手术创伤、对存在可能CPSP 高危人群识别并及早进行心理干预，从而改善此类患者的生活质量，减轻患者的精神和生活负担。

本研究也存在一定局限性：首先，纳入研究数量有限，且质量不高，尤其是有几项研究随机分组可能存在偏倚，造成异质性来源；其次，未进一步分析手术类型、多层面单次TPVB 或连续TPVB 是否会影响CPSP；第三，纳入的研究中并不是所有研究都提供了术后3、6 和12 个月CPSP 的资料。因此，今后的试验需尽可能进行完善的随访，临床上做到随机双盲甚至多盲试验，以减少偏倚，提高结论可信度。今后能有更多高质量研究来检验本研究的结论，更多预防的手段来提高乳腺癌患者术后的生活质量。