薄希莹，胡薇

超声引导热消融术、硬化疗法在良性甲状腺结节治疗中的应用进展

薄希莹1，胡薇2

1 海军军医大学基础医学院，上海 200433；2 海军军医大学附属长海医院甲乳外科

良性甲状腺结节是临床上常见的内分泌系统疾病，无症状的良性甲状腺结节仅定期随访即可，当结节出现持续增大、与结节相关的局部压力症状或影响外观时，需进行治疗。良性甲状腺结节的手术治疗并发症较严重，单纯抽吸治疗复发率较高。超声引导下热消融术，包括超声引导下射频消融（RFA）和超声引导下微波消融（MWA），可有效缩小病灶、改善症状，能控制出血、疼痛、喉上或喉返神经损伤等并发症，是治疗良性甲状腺结节的良好选择。超声引导下硬化疗法是一种较为安全、能够有效减小良性甲状腺结节体积且效果稳定的非手术治疗方法，常用硬化剂为无水乙醇、聚桂醇。超声引导下消融联合硬化治疗将热消融术与硬化疗法相结合，提供了更好的疗效和更高的安全性，其中超声引导下MWA联合聚桂醇硬化疗法潜力更大。

良性甲状腺结节；热消融术；射频消融术；微波消融术；硬化疗法

甲状腺结节是常见的内分泌系统疾病，流行病学研究［1］表明，碘充足地区男性及女性有可触及的甲状腺结节的发病率高达1%和5%。良性甲状腺结节约占甲状腺结节的80%，包括单纯性囊肿、实性或囊性结节和混合性结节，恶性风险较低，仅为5%［2］。目前，临床上对于无症状的良性甲状腺结节患者仅进行定期随访，当良性甲状腺结节出现持续增大、与结节相关的局部压力症状、影响外观等问题时，考虑进行治疗。手术治疗是最常规的治疗方法，对于多结节性甲状腺肿可采用近全甲状腺切除术或全甲状腺切除术治疗［3］，一旦发生术后出血、喉返神经及喉上神经外支损伤、甲状旁腺损伤和淋巴漏等并发症，会加重患者的精神及经济负担［4］。对于囊性及囊性为主的良性甲状腺结节，可通过单纯抽吸进行治疗，但复发率高达80%［5］。近年来，超声引导下热消融术、硬化疗法等非手术疗法凭借微创、相对安全等优势在良性甲状腺结节的治疗中备受青睐，属于疗效较好且并发症相对较小的治疗方法，两者有各自的优势，并伴随不同的并发症。目前，超声引导下消融联合硬化治疗良性甲状腺结节是一种较新的方案，国内外报道较少。现对超声引导下热消融术、硬化疗法在良性甲状腺结节治疗中的应用进展综述如下。

1 超声引导热消融术在良性甲状腺结节治疗中的应用

热消融是肿瘤的治疗方法之一，已在多个实体脏器（肝脏、肾脏等）肿瘤领域取得令人满意的疗效。近些年其应用也逐渐扩展至甲状腺结节，主要方式包括超声引导下射频消融（radiofrequency ablation， RFA）和超声引导下微波消融（microwave ablation， MWA）［6］，可有效缩小病灶、改善症状，能控制出血、疼痛、喉上或喉返神经损伤等并发症［7］。

1.1超声引导下RFA在良性甲状腺结节治疗中的应用2006年，KIM等［8］首次将RFA应用于患有良性甲状腺结节的患者，该研究纳入35例良性甲状腺结节患者，临床及超声随访结果提示RFA更适用于混合性或囊性为主的结节，在减少体积和并发症发生率方面与乙醇硬化治疗一样有效，且通常只需要一次治疗就能达到与乙醇治疗一样好的效果，使得这种方式更加具有成本效益和时间效益。然而CESAREO等［9］研究发现，虽然RFA的并发症发生率较低，但还是可能会有各种并发症，这与术者的经验密切相关。声音的改变是RFA最常见的重大并发症，除此之外还包括永久性声带麻痹、不伴发音困难的吸气性嘶鸣和持续数月的严重自身免疫性甲状腺毒症。轻微的并发症中，疼痛、咳嗽和血管迷走神经反应最常见，此外还可能发生结节破裂、甲状腺功能减退，偶有臂丛神经损伤和皮肤烧伤报道。但总的来说，RFA仍然是一种安全、耐受性良好的非切除性手术治疗方式，通常可减少良性甲状腺结节体积的50%～85%，相较于传统甲状腺切除术，RFA有着更快的恢复时间、更低的疼痛水平，有利于恢复社会活动和心理健康［10］。

1.2超声引导下MWA在良性甲状腺结节治疗中的应用MWA是临床又一常用的热消融治疗甲状腺结节的方式。超声引导下MWA是指将消融电极植入靶组织内，以发射电磁波的形式产生微波能量，并将其转化成热能进入靶组织内，温度迅速升高时（局部最高达100～150 ℃），蛋白质变性、组织细胞凝固、脱水、坏死，以达到治疗目的，是一种安全有效的治疗良性甲状腺结节的方法。相较于其他热消融方法，WMA可在短时间内产生更高的温度、更大的消融区域，疗效更稳定［11-12］。北京友谊医院超声科ZHAO等［13］2015年1月—2017年12月为53例甲状腺良性实性结节患者行超声引导下MWA治疗，术前结节直径超过2 cm，术后1、2、3年进行随访，消融后各时间点甲状腺结节体积均明显小于消融前，外观及症状评分均有明显改善，患者严重并发症少，主要并发症为嗓音嘶哑，发生率为1.89%，表明超声引导下MWA对患者是有效、安全的。HUYNH等［14］对40名行超声引导下MWA治疗的良性甲状腺结节患者（结节最大直径和体积的中位数分别为40 mm和22 mL）进行回顾性研究，以评估MWA对体积较大的甲状腺结节的疗效，包括并发症、体积减小率、症状和外观评分，观察到术后12个月的平均体积减小率达96.4%，症状和外观评分在12个月时分别从治疗前的8.0分和3.8分下降到2.8分和2.3分，其中有4例（10%）轻微并发症和13个结节（31%）需要2次MWA治疗，表明MWA安全、有效，是治疗良性甲状腺结节的良好选择。此外，还有研究［15］表明，结节体积大小、结节边缘是否清晰、单位结节体积输送的能量和外周血流有无堵塞是MWA结节吸收率相关的因素，综合考虑这些因素也有利于医生为患者选择更适合的治疗方案并提高疗效。以上研究表明，超声引导下MWA治疗良性甲状腺结节尤其是实性或混合性、体积较大的结节是安全有效的。

2 超声引导硬化疗法在良性甲状腺结节治疗中的应用

超声引导下硬化疗法是一种较为安全、能够有效减小良性甲状腺结节体积且效果稳定的非手术治疗方法。无水乙醇是应用最为广泛的泡沫硬化剂，经皮无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection， PEI）疗效可靠［16］，但部分会伴有较明显的疼痛。随着科研人员对不同药品的探索，聚桂醇作为一种更为安全的硬化剂得到越来越多的应用［17］。

2.1超声引导下PEI在良性甲状腺结节治疗中的应用目前，超声引导下PEI是控制囊性甲状腺结节复发的一线治疗方法［3］。其主要机制是凝固性坏死和缺血性坏死，前者是指在高浓度乙醇的毒性作用下，细胞发生脱水和蛋白质变性，后者则是由于乙醇对小血管的毒性作用，导致血栓形成，引起区域缺血坏死［18］。随着时间的推移，病变可逐渐缩小，甚至消失。1990年，PEI首次应用于自主功能性甲状腺结节的治疗，此后，越来越多的研究人员使用无水乙醇治疗囊性或实性良性甲状腺结节［19］。且研究［20］表明，PEI对囊性甲状腺结节有更大优势，对实性结节的长期疗效有待进一步研究。一项包含1 514名参与者的Meta分析结果显示，PEI的累计结节体积减小率高达83.908%，高于其他非手术治疗方法，而在治疗成功率上无显著差异，但PEI具有并发症少且较轻的优势，除自限性的疼痛和醉酒症状外，仅有6例发生自限性发音障碍，发生率为0.53%，且在现有报道中尚未发现PEI后喉返神经损伤导致的永久性发声困难，其安全性及有效性值得肯定［21］。超声引导下PEI凭借其较高的安全性，有望成为特殊情况下实性结节的替代治疗方法，如复发结节、碘源性甲亢、特殊的淋巴结转移、姑息延长生存时间的大结节等［22］。

2.2超声引导下聚桂醇硬化在良性甲状腺结节治疗中的应用研究表明，首次PEI的治愈率为64%，其余患者需进行多次治疗。为进一步提高疗效，越来越多种类的硬化剂被纳入研究范围。聚桂醇是一种新型泡沫硬化剂，目前主要应用于痔疮、血管瘤、肝囊肿、胃静脉曲张和指趾端黏液囊肿等疾病。OGUZ等［23］通过建立动物模型探究聚桂醇对甲状腺组织的影响，实验表明聚桂醇可破坏囊壁上的甲状腺内皮细胞，导致无菌性炎症，引起甲状腺组织纤维化，而甲状腺周围无明显黏连形成、不引起功能差异。温州医科大学附属第一医院甲状腺诊疗中心的一项前瞻性研究评估了超声引导下聚桂醇硬化治疗甲状腺囊性和混合性结节的有效性和安全性，该研究纳入175例良性甲状腺结节患者（114例为囊性结节，61例为混合性结节），分别在治疗前和治疗后第1、3、6、12个月随访，在治疗12个月后，甲状腺囊性结节组随访结节体积缩小到0.2 cm的有效率达100%，混合性结节组体积缩小到0.2 cm的有效率为93.4%，症状评分和美观评分均得到明显改善，且不良反应轻微，29例（16.6%）出现局部轻微疼痛，10例（5.7%）出现一过性低热［24］。以上研究表明，超声引导下聚桂醇硬化治疗甲状腺囊性或混合性结节临床效果佳，不良反应少，可作为良性甲状腺结节的治疗方法之一。

3 超声引导消融联合硬化在良性甲状腺结节治疗中的应用

超声引导下消融联合硬化治疗良性甲状腺结节将热消融的疗效优势与硬化疗法的安全优势相结合，目前在国内外尚未得到广泛应用，相关报道较少且多为国内开展的研究。在已发表的文献中，热消融的方式多选择RFA和MWA，仅LANG等使用了高强度聚焦超声（high intensity frequency ultrasound， HIFU），无水乙醇和聚桂醇为常用的硬化剂［25-29］。

甲状腺结节的最佳治疗方式取决于病变的实性成分，联合治疗是甲状腺混合性结节的一种较好的治疗方案。王兵等［26］报道了一个112例甲状腺混合性结节患者的研究，分别按结节体积、囊性成分比分组，患者均在无水乙醇硬化处置囊性组织后对实性部分行RFA治疗，并于治疗后3、6、9、12个月常规超声随访，结果表明，在结节体积减小率达到较理想效果、除可缓解的疼痛外未发生严重并发症的基础上，结节体积<15 mL时，体积缩小程度更为显著；囊性比例>80%时，术后12个月随访体积缩小率达96.70%，疗效优于其他三个组，差异均有统计学意义。李静等［27］在2020年报道了另一项研究，该研究将80例甲状腺混合性结节患者随机分为两组，观察组行RFA结合PEI，对照组行单纯PEI，比较两组临床疗效，经过术后3、6、9、12个月随访发现，观察组术后12个月不同体积结节缩小率、不同时间段结节缩小率、不同囊实性比例结节体积缩小率均显著优于对照组，对照组中治疗无效的病例，二次手术行RFA结合PEI后可达到治疗效果。该研究进一步得出结论，虽然单纯PEI对设备及操作人员要求较低，但针对混合性结节体积>30 mL或囊实比<50%的病例，建议首选RFA结合PEI联合治疗。

此外，为了提高疗效，部分研究在对囊性部分进行硬化治疗后，先向实性结节内注入硬化剂再行消融治疗。杨明等［25］对单纯RFA及PEI联合RFA术中出血情况、使用射频能量及术后病灶缩小率进行了探索，该研究将71例病理证实为良性甲状腺混合性结节患者随机分为行单纯RFA的射频组和行PEI联合RFA的联合组，联合组对囊性区进行抽吸、硬化处理后，对实性区进行乙醇注射，使乙醇在实性区内扩散，随后行RFA；结果表明两组分别根据结节最大径在1～3 cm和>3 cm进行分组的亚组间，联合组射频消融时间及使用能量小于射频组，差异均有统计学意义；且联合组26名患者在术中及术后均未出现出血、声音嘶哑等并发症；射频组的42名患者中，有3例在术中出现局部出血，经RFA局部止血，均达到止血目的。刘芳芳等［28］同样比较聚桂醇联合MWA治疗与单纯MWA治疗甲状腺混合性结节的治疗效果，并在联合治疗时向实性瘤体内注射聚桂醇，发现联合组消融时间为（31.51 ± 2.29）min，少于消融组的（50.54 ± 5.32）min；联合组术中超声造影后补充消融例数少于消融组，差异有统计学意义。联合治疗对实性区注入硬化剂可有效减少消融时间、降低消融的使用能量，从而提高疗效、减小并发症，推测是由于硬化剂进一步破坏结节血管内皮细胞，并通过增强实性组织中的热传导，使实性组织有更大的凝固坏死区域，从而增强消融的疗效。虽然诸多研究表明超声引导下消融联合硬化治疗可为良性甲状腺混合性结节提供更好的疗效和更高的安全性，但仍需更长时间检验。

综上所述，无论是热消融治疗还是硬化治疗，单独应用于良性甲状腺结节都有一定弊端，其中RFA和MWA可能为患者带来严重并发症，无水乙醇或聚桂醇硬化治疗更适用于囊性结节且有一定复发率。综合考虑术者技术经验及长期获益等因素，两者联合应用于良性甲状腺混合性结节作为一种潜在的治疗方法，其安全性及有效性均已在多个临床试验中得到证实。根据以往对各种单纯疗法及其作用机制的研究，聚桂醇联合MWA具有更大的潜力成为联合治疗的最佳组合，虽然治疗费用相对较高，但随着时间推移，其经济成本效益会逐渐体现出来。目前仍需进一步、更大数据的试验来对超声引导下消融联合硬化治疗的安全性和有效性进行评估。

［1］ PASCHOU S A， VRYONIDOU A， GOULIS D G. Thyroid nodules： a guide to assessment， treatment and follow-up［J］. Maturitas， 2017，96：1-9.

［2］ HEGEDÜS L. Clinical practice. The thyroid nodule［J］. N Engl J Med， 2004，351（17）：1764-1771.

［3］ GHARIB H， PAPINI E， GARBER J R， et al. American association of clinical endocrinologists， american college of endocrinology， and associazione medici endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules-2016 update［J］. Endocr Pract， 2016，22（5）：622-639.

［4］ 张浩，刘金钢.努力减少甲状腺手术并发症［J］.中国实用外科杂志，2018，38（6）：596-599.

［5］ BENNEDBAEK F N， HEGEDÜS L. Treatment of recurrent thyroid cysts with ethanol： a randomized double-blind controlled trial［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2003，88：5773-5777.

［6］ STAN M N， PAPALEONTIOU M， SCHMITZ J J， et al. Non-surgical management of thyroid nodules - the role of ablative therapies［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2022，107（5）：1417-1430.

［7］ 葛明华，徐栋，杨安奎，等.甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识（2018版）［J］.中国肿瘤，2018，27（10）：768-773.

［8］ KIM Y S， RHIM H， TAE K， et al. Radiofrequency ablation of benign cold thyroid nodules： initial clinical experience［J］. Thyroid， 2006，16（4）：361-367.

［9］ CESAREO R， PALERMO A， PASQUALINI V， et al. Radiofrequency ablation for the management of thyroid nodules： A critical appraisal of the literature［J］. Clin Endocrinol （Oxf）， 2017，87（6）：639-648.

［10］ TUFANO R P， MOHAMED ALI K. The year in surgical thyroidology： recent technological developments and future challenges［J］. Thyroid， 2022，32（1）：14-18.

［11］ SHI Y F， ZHOU P， ZHAO Y F， et al. Microwave ablation compared with laser ablation for treating benign thyroid nodules in a propensity-score matching study［J］. Front Endocrinol （Lausanne）， 2019，10：874.

［12］ MORELLI F， SACRINI A， POMPILI G， et al. Microwave ablation for thyroid nodules： a new string to the bow for percutaneous treatments［J］. Gland Surg， 2016，5（6）：553-558.

［13］ ZHAO J， QIAN L， LIU Y， et al. A long-term retrospective study of ultrasound-guided microwave ablation of thyroid benign solid nodules［J］. Int J Hyperthermia， 2021，38（1）：1566-1570.

［14］ KHANH H Q， HUNG N Q， VINH V H， et al. Efficacy of microwave ablation in the treatment of large （≥3 cm） benign thyroid nodules［J］. World J Surg， 2020，44（7）：2272-2279.

［15］ LIU L H， YANG B B， LIU Y， et al. Factors related to the absorption rate of benign thyroid nodules after image-guided microwave ablation： a 3-year follow-up［J］. Int J Hyperthermia， 2022，39：8-14.

［16］ CESAREO R， TABACCO G， NACIU A M， et al. Long-term efficacy and safety of percutaneous ethanol injection （PEI） in cystic thyroid nodules： A systematic review and meta-analysis［J］. Clin Endocrinol （Oxf）， 2022，96（2）：97-106.

［17］ DONG Y， ZHOU J， LIU Z， et al. Efficacy assessment of ultrasound guided lauromacrogol injection for ablation of benign cystic and predominantly cystic thyroid nodules［J］. Front Pharmacol， 2019，10：478.

［18］ ALBANESE G， KONDO K L. Pharmacology of sclerotherapy［J］. Semin Intervent Radiol， 2010，27（4）：391-399.

［19］ LIVRAGHI T， PARACCHI A， FERRARI C， et al. Treatment of autonomous thyroid nodules with percutaneous ethanol injection： preliminary results. Work in progress［J］. Radiology， 1990，175：827-829.

［20］ KIM J H， LEE H K， LEE J H， et al. Efficacy of sonographically guided percutaneous ethanol injection for treatment of thyroid cysts versus solid thyroid nodules［J］. AJR Am J Roentgenol， 2003，180：1723-1726.

［21］ YANG C C， HSU Y， LIOU J Y. Efficacy of ethanol ablation for benign thyroid cysts and predominantly cystic nodules： a systematic review and meta-analysis［J］. Endocrinol Metab （Seoul）， 2021，36（1）：81-95.

［22］ SOLYMOSI T， MELCZER Z， SZABOLCS I， et al. Percutaneous ethanol sclerotherapy of symptomatic nodules is effective and safe in pregnant women： a study of 13 patients with an average follow-up of 6.8 years［J］. Int J Endocrinol， 2015，2015：765950.

［23］ IDIZ U O， AYSAN E， CAN I， et al. The effects of lauromacrogol on thyroid tissue in rabbits. Is this a safe option for the treatment of nodular thyroid disease［J］. Ann Ital Chir， 2016，87：192-197.

［24］ 陈肖俊，周琦，王芳，等.超声引导下经皮穿刺聚桂醇硬化治疗甲状腺囊性和囊实性结节的前瞻性初步研究［J］.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2019，54（1）：33-37.

［25］ 杨明，罗渝昆，王晓霞，等.单纯射频消融与联合乙醇消融甲状腺良性囊实性结节的疗效及安全性对比［J］.中国医学影像学杂志，2019，27（4）：249-253.

［26］ 王兵，隋洋，孙医学，等.超声引导无水乙醇注射联合射频消融治疗甲状腺囊实性结节的临床研究［J］.齐齐哈尔医学院学报，2019，40（19）：2414-2417.

［27］ 李静，周和平，孙建鹰，等.超声引导下射频消融术联合无水乙醇消融治疗甲状腺囊实性结节疗效分析［J］.中国社区医师，2020，36（20）：16-17.

［28］ 刘芳芳，宋勇罡，任泽强，等.微波消融术联合聚桂醇治疗甲状腺囊实性肿瘤的效果分析［J］.中国现代普通外科进展，2021，24（4）：294-295.

［29］ LANG B H H， WOO Y C， CHIU K W H， et al. Combining high-intensity focused ultrasound （HIFU） ablation with percutaneous ethanol injection （PEI） in the treatment of benign thyroid nodules［J］. Eur Radiol， 2021，31（4）：2384-2391.

10.3969/j.issn.1002-266X.2022.33.026

R581

A

1002-266X（2022）33-0107-04

胡薇（E-mail： huweicj@163.com）

（2022-06-28）