朱成杰，袁佳莹，朱怡卿，商艳

·综述·

RNA修饰及其在肺癌发生发展中的作用和作用机制研究进展

朱成杰1，2，袁佳莹1，朱怡卿3，商艳1，4

1 海军军医大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，上海 200433；2 中国人民解放军94804部队卫生队；3 海军军医大学基础医学院医学遗传教研室；4 海军军医大学第一附属医院全科医学科

RNA修饰是表观遗传修饰的一种，可通过降低mRNA的稳定性或表达，编码抑癌基因以降低其抑癌作用，并增强促癌转录体的稳定性和表达，在调节生物过程和肿瘤病理方面发挥重要作用。目前研究较多的RNA修饰包括N6-甲基腺苷（m6A）修饰、N1-甲基腺苷（m1A）修饰、5-甲基胞嘧啶（m5C）修饰、7-甲基鸟苷（m7G）修饰、假尿苷（psi）修饰、腺苷-肌苷转换（A-I）修饰和2′-O-甲基化（2′-O-Me）修饰等。RNA修饰可以通过METTL3、METTL14、METTL16等甲基转移酶，FTO、ALKBH5等去甲基化酶，YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3等甲基结合蛋白，分别进行催化、擦除和识别，精确调控甲基化过程，在肿瘤细胞增殖、转移、侵袭、凋亡、自噬以及肿瘤耐药中发挥重要作用，参与肺癌的发生发展。

表观遗传学；RNA修饰；N6-甲基腺苷；N1-甲基腺苷；5-甲基胞嘧啶；肺癌

肺癌占所有新确诊癌症病例的14%，是第二大常见恶性肿瘤，也是男性癌症死亡的主要原因，肺癌患者的5年生存率很低，为4%～17%，是世界上最重要的医疗负担之一［1］。按组织学分类，肺癌被分为小细胞肺癌（small-cell lung carcinoma，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small-cell lung carcinoma，NSCLC）。NSCLC占所有肺癌病例的85%，进一步可细分为腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）、鳞癌（squamous-cell carcinoma，LUSC）和大细胞癌（large-cell carcinoma，LCC）等［2］。近年来，肺癌的诊断方法和靶向药物治疗方面有了快速发展，但并非所有的肺癌患者都能获得有效的靶向治疗，肺癌早期诊断的失败和肿瘤耐药问题常常阻碍治疗效果，导致预后较差。表观遗传修饰，包括DNA甲基化、RNA修饰和组蛋白修饰，其中DNA甲基化的功能已被广泛揭示。随着对表观遗传学的深入研究，RNA修饰也被证明在调节生物过程和肿瘤病理方面发挥着重要作用，其通过降低mRNA的稳定性或表达，编码抑癌基因以降低其抑癌作用，并增强促癌转录体的稳定性和表达，参与肺癌的发生和发展。我们分析了RNA修饰在肺癌发生发展中的作用及机制，提出一些潜在的诊断生物标志物和治疗靶标，为肺癌的早期诊断和预后改善提供新的思路。

1 RNA修饰

与DNA和组蛋白的表观遗传修饰类似，RNA修饰可以通过特定的蛋白质机制，如甲基转移酶（即书写蛋白）、去甲基化酶（即擦除蛋白）和甲基结合蛋白（即阅读蛋白），分别进行催化、擦除和识别。书写蛋白是将化学修饰添加到RNA分子特定位点的蛋白质，擦除蛋白可以移除书写蛋白添加的化学修饰，而阅读蛋白可以识别并结合RNA修饰位点，这些蛋白质作为一个复杂的整体控制网络动态地调控RNA修饰［3］。迄今为止，已经报道了170多种不同类型的RNA修饰［4］。这种外显基因组修饰在RNA转录、翻译、剪接和稳定的调节过程中发挥着重要作用，被证明与不受控制的细胞增殖、转移、浸润和上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）等肿瘤病理过程有关［2］。其中在mRNA和非编码RNA（ncRNA）中发现许多重要修饰，如N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）修饰、N1-甲基腺苷（N1-methyladenosine，m1A）修饰、5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，m5C）修饰、7-甲基鸟苷（7-methylguanosine，m7G）修饰、假尿苷（pseudouridine，psi）修饰、腺苷-肌苷转换（adenosine-to-inosine，A-I）修饰和2′-O-甲基化（2′-O-Methylation，2′-O-Me）修饰等［2，4］。

1.1m6A修饰m6A修饰是真核细胞mRNA中最普遍和最丰富的内部修饰，影响各种RNA生物功能，包括调节RNA剪接、稳定性、易位和翻译来改变基因表达。研究［5］表明，m6A修饰对肿瘤的发生发展起着重要作用，包括肿瘤细胞增殖、转移、侵袭和凋亡、自噬以及肿瘤耐药。m6A甲基化过程可逆，可精确调控，受到各种相关蛋白的调节，m6A修饰的调节蛋白同样分为三种类型：书写蛋白、阅读蛋白和擦除蛋白。

m6A书写蛋白由多组分m6A甲基转移酶复合物共同转录，该复合物以甲基转移酶样（methyltransferase like，METTL）家族蛋白3/14异构体为核心，其它包括METTL16、WTAP、KIAA1429、RBM15和ZC3H13，它们能够识别RNA并催化m6A修饰［6］。METTL3是S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）依赖性甲基转移酶家族的成员，具有甲基转移酶活性，可以从SAM转移甲基，参与了胚胎发育、细胞重编程和精子生成等生物过程。METTL14是m6A甲基转移酶复合物的主要辅助亚单位，它加强了m6A RNA甲基化的催化作用，但它的SAM结合域没有功能，因此缺乏甲基转移酶活性。METTL16是一个最近被证实的m6A RNA反式甲基转移酶，但只对有限的具有特定结构的RNA进行甲基化（如U6 snRNA），它可与LUAD中MALAT1的3′-末端RNA三螺旋相互作用，与转移相关的转录物结合，可促进肺癌的增殖活性［7］。mRNA m6A修饰的结果取决于m6A阅读蛋白的直接招募。m6A阅读蛋白最初是在蛋白质体外结合试验中发现的，属于YT521-B同源（YT521-B homology，YTH）家族蛋白，包括YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3、YTHDC1、YTHDC2、HNRNPC和HNRNPA2B1。不同m6A阅读蛋白的结合将mRNA引导到RNA代谢的特殊过程，如剪接、衰变、翻译和定位。与m6A甲基转移酶需要一个由各种亚基组成的调节蛋白复合物来实现其催化能力不同，m6A去甲基化酶则作为单一蛋白发挥作用。已知的哺乳动物m6A去甲基化酶有两种，即脂肪量和肥胖相关蛋白（Fat mass and obesity-associated protein，FTO）和α-酮戊二酸依赖性二氧酶alkB同系物5（alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase alkB homolog 5，ALKBH5）［8］。已有研究［9］证明了FTO在肿瘤进展中的重要功能，其可促进NSCLC细胞的生长，而ALKBH5在小鼠睾丸中的高表达是精子发生的必要条件，因此也是小鼠繁殖的必要条件，在ALKBH5缺乏的雄性小鼠中，由于mRNA 的m6A修饰水平升高，精子细胞在减数分裂期的凋亡，导致生育能力受损。

1.2m1A修饰在腺苷的N1位上添加一个甲基将形成m1A，它主要出现在第一个剪接位点的起始密码子的上游，对5′UTR的翻译有强烈的富集作用。m1A修饰在tRNAs、rRNAs和mRNAs中被广泛发现，已知人类线粒体tRNAs在第9位（m1A9）和第58位（m1A58）含有m1A修饰标记，分别由TRMT10C和TRMT61B甲基转移酶催化，而m1A58通常被ALKBH1擦除，mRNA中的m1A修饰标记通常被ALKBH3去甲基酶擦除［10］。研究发现，FTO可以通过催化tRNA m1A去甲基化直接抑制RNA的翻译，YTH家族蛋白，如YTHDF1-3和YTHDC1，但不包括YTHDC2，被证明可以与m1A修饰的标志物结合，从而作为潜在的m1A阅读蛋白［11］。

1.3m5C修饰m5C修饰是1925年发现的一种mRNA修饰，位于mRNA转录体的非翻译区（UTRs），由在胞嘧啶环的第五位连接一个甲基形成，存在于rRNA、tRNA、mRNA、ncRNA和增强子RNA（enhancer RNAs，eRNA）中。m5C修饰与tRNA结构稳定性有关，也是翻译准确性的保证，m5C修饰位点也广泛分布在ncRNA中。m5C修饰参与了多种生物学过程，包括RNA的结构稳定性和代谢、tRNA识别和应激反应以及核糖体组装和翻译。NOL1/NOP2/SUN结构域（NOL1/NOP2/sun domain，NSUN）家族蛋白1-7和DNA甲基转移酶同源物2（DNA methyltransferase-like 2，DNMT2）被证明是m5C书写蛋白，NSUN1和NSUN5修饰28S rRNA，而NSUN3修饰线粒体tRNA，NSUN4修饰线粒体rRNA，NSUN2和DNMT2修饰细胞质tRNA，NSUN7则以eRNA为底物，此外，NSUN2还可以修饰非编码的mRNA和Vault RNA［12］。

1.4m7G修饰m7G修饰首先在mRNA的初始位点被发现，后来在rRNA和tRNA也被发现，最近，它在人类miRNA前体和成熟体中被检测到。m7G修饰是mRNA常见的5′-修饰，也是各种非编码RNA的内部修饰。m7G修饰在tRNA由METTL1和WD重复域4（WD repeat domain 4，WDR4）复合物介导，而在rRNA由WBSCR22介导［2］。另外，tRNA m7G甲基转移酶METTL1在肿瘤中过量表达，并与患者预后不良和化疗耐药性相关，表明METTL1具有潜在的肿瘤生物学功能。

1.5psi修饰psi修饰在rRNA中特别丰富，对核糖体合成十分重要。psi修饰在mRNA的编码区和3′-UTR内高表达，但它与这些区域的任何特征无关。U RNA psi修饰是snRNA的一个特定亚型，在剪接中起着重要作用，对于高效的mRNA剪接很必要［13］。

1.6A-I转换修饰A-I转换修饰主要存在于mRNA初级转录产物、tRNA和miRNA上，由dsRNA腺苷脱氨酶1和2（Adenosine deaminase acting on dsRNA1 and 2，ADAR1和ADAR2）所介导。tRNA腺苷脱氨酶2和3（Adenosine deaminase acting on tRNA 2 and 3，ADAT2和ADAT3）编辑tRNA中特定的A34位点，由于肌苷优先与胞嘧啶配对，而不是与尿苷配对，因此它们被核糖体读作鸟苷，A-I转换修饰可以修改蛋白质的氨基酸序列和RNA的二级结构，调节剪接和改变miRNA的目标特异性［14］。

1.72′-O-Me修饰2′-O-Me修饰是RNA在甲基化酶，如HEN甲基转移酶1（HEN Methyltransferase 1，HENMT1）或纤维蛋白酶作用下，在2′位置上发生甲基化的化学修饰，在mRNA、tRNA、rRNA、miRNA等分子上分布［15］。2′-O-Me修饰是由含有C/D盒核仁小RNA（snoRNA）的核糖核蛋白（snoRNP）复合物在转录后加入rRNA的，因此称为C/D snoRNP复合物。它不直接改变控制碱基配对的Watson-Crick定律，使其对RNA结构和功能的作用更加复杂。除了保护RNA免受水解裂解外，2′-O-Me修饰的另一个作用是限制了3′-磷酸盐的旋转自由度，因此限制了RNA链的灵活性，从而稳定核苷酸构象。另有研究［16］表明，2′-O-Me修饰还影响mRNA与蛋白的结合、调控rRNA翻译效率、参与tRNA识别等生物过程。

2 RNA修饰在肺癌发生发展中的作用及其机制

2.1m6A修饰在肺癌发生发展中的作用及其机制针对m6A修饰与肺癌的研究颇多，为研究m6A修饰在肺癌发生发展中的作用及机制提供了新的见解。m6A修饰调节着肺癌细胞的自我更新和细胞凋亡，在肺癌中发挥着关键表征作用［8］。不同的m6A调节蛋白对同一种肿瘤有不同的影响，它们可以在促进和抑制肿瘤的发生发展中发挥作用。一方面，m6A修饰的靶基因可以是致癌基因，也可以是抑癌基因；另一方面，m6A修饰可以通过招募不同的阅读蛋白来影响其靶mRNA，在肿瘤的发生发展过程中发挥不同的作用［17］。m6A调节蛋白作为新的生物标志物，为肺癌的早期诊断和治疗提供了潜在的前景。

癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库的相关研究揭示了m6A调节蛋白在肺癌中的表达情况和预后价值。研究发现，m6A修饰相关调控基因的改变与NSCLC相关，并与肿瘤进展至晚期有显著关系，FTO拷贝数缺失的NSCLC患者总生存期（overall survival，OS）或无病生存期（disease-free survival，DFS）更差，YTHDC2拷贝数缺失也与NSCLC患者的OS相关［18］。METTL3、KIAA1429和IGF2BP1可作为预后模型，有助于区分NSCLC患者的风险高低。LUSC和LUAD的m6A修饰相关基因特征有所不同，WTAP、YTHDC1和YTHDF1是LUSC潜在的预后因素和生物标志物，METTL3、RBM15和KIAA1429也与LUAD的高风险有关，其异常表达可能影响预后，而FTO在LUAD组织中的表达明显低于正常组织［17］。另有研究显示，m6A调节蛋白HNRNPC和METTL3的表达与LUSC患者的OS有关，HNRNPC和RBM15的差异性表达与LUAD的OS有关，其可能通过相关基因的替代剪接（Alternative Splicing，AS）事件的调节对NSCLC的肿瘤进展发挥重要作用，具有评估肿瘤预后的临床价值［19］。

研究表明，METTL3可以促进miR-143-3p前体的剪接，进而激活miR-143-3p/VASH1轴，最终导致肺癌的进展和转移，而METTL3介导的m6A mRNA甲基化直接促进Hippo-Yes相关蛋白（Hippo-Yes associated protein，YAP）翻译，并通过调节MALAT1-miR-1914-3p-YAP轴改善了YAP mRNA的稳定性，诱发NSCLC的肿瘤转移和耐药［20］。另外，METTL3通过增强m6A修饰和YAP1 mRNA的表达来激活YAP1/TEAD信号通路，提高了LUAD细胞A549和H1975中YAP1的表达，促进LUAD细胞的增殖、转移和EMT［21］。METTL3可以增加JUNB原癌基因的表达水平，促进转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-beta，TGF-β）诱导的肺癌细胞EMT过程。m6A修饰水平和METTL3的表达水平在TGF-β诱导的LC2/ad和A549肺癌细胞EMT过程中均明显上调［22］。有研究显示，METTL3在LUAD组织中的表达高于正常组织，其正向调控含F-框WD重复域蛋白7（F-box and WD repeat domain-containing 7，FBXW7）的表达，并增强了FBXW7在LUAD中的翻译，METTL3可能通过mRNA m6A甲基化增强FBXW7的翻译效率和肿瘤抑制功能［5］。

众多研究［5］显示，METTL3还与肺癌耐药相关，其介导的自噬在β-榄香烯逆转NSCLC的吉非替尼耐药性中发挥了重要作用。METTL3在耐吉非替尼的LUAD组织中呈上调趋势，而敲除METTL3后，LUAD细胞系PC9细胞和H3255细胞中m6A甲基化水平明显下降，对吉非替尼敏感性增加。此外，METTL3被确认为microRNA-4443（miR-4443）的直接靶标，miR-4443外泌体通过调节m6A修饰介导的铁中毒促进NSCLC的顺铂抗性，并增强了肿瘤在体内的生长，与顺铂敏感组织来源的外泌体相比，耐顺铂的NSCLC组织来源的外泌体中的miR-4443水平被上调［23］，这为肿瘤耐药的NSCLC患者提供了潜在的分子治疗靶标和临床治疗策略。

另外，研究发现泛素特异性蛋白酶（ubiquitin-specific protease，USP7）mRNA水平以及FTO mRNA和蛋白水平在NSCLC组织和细胞系中过度表达，FTO可通过调节USP7 mRNA的m6A水平促进肺癌细胞的生长［24］。另外，FTO还通过降低髓系锌指蛋白1（Myeloid Zinc Finger Protein 1，MZF1）mRNA转录体的m6A修饰水平和mRNA稳定性来提高MZF1的表达，从而促进LUSC的肿瘤进展，敲除FTO能有效抑制LUSC细胞系NCI-H520和L78细胞的增殖和侵袭，并促进细胞凋亡［9］。另有研究发现ALKBH5及lncRNA RMRP在LUAD组织中表达明显增强，并与不良预后呈正相关，ALKBH5通过去甲基化上调lncRNA RMRP的表达，而敲除ALKBH5可抑制体外和体内的LUAD肿瘤发生，敲除lncRNA RMRP抑制了LUAD细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进了细胞凋亡［25］。而G蛋白偶联受体133（G protein-coupled receptor 133，GPR133）的表达在LUAD中通过m6A修饰被下调，其水平增加可以抑制LUAD细胞的增殖和肿瘤的生长，与LUAD患者的预后呈正相关。

2.2m1A修饰在肺癌发生发展中的作用及其机制ALKBH3是m1A修饰的特异性去甲基化酶，在LUSC和LUAD中过度表达，特别是LUAD中表达ALKBH3的细胞比例也与无复发生存率有统计学上的关联，敲除ALKBH3导致LUAD细胞周期停滞、衰老，体外细胞生长受到强烈抑制，体内异种移植肿瘤生长减少，ALKBH3介导的tRNA去甲基化导致肺癌细胞中tRNA衍生的小RNA（tDRs）和片段（tRFs）的数量增加，可以加强核糖体的合成，提高翻译效率，防止细胞凋亡［26］，从而促进NSCLC的发生与进展。

2.3m5C修饰在肺癌发生发展中的作用及其机制与全血细胞相比，RNA的m5C修饰在肺癌细胞中很常见，其调节蛋白可作为LUAD的预后因子。m5C相关的lncRNAs也与LUAD的预后相关，H19 lncRNA水平在肺癌的成人患者中上调，NSUN2介导的H19 lncRNA m5C修饰具有促癌作用。NSUN2在NSCLC中明显过度表达，NSUN1的高表达也已被确定为NSCLC预后的生物标志物，此外与其他肿瘤相比，DNMT2在SCLC中的激活率更高［27］。NSUN3突变已被证明可导致线粒体蛋白翻译和呼吸的减少，在从未吸烟的LUAD患者中，含有NSUN3的基因区域丢失很常见，频率为15%，而且这是该区域唯一丢失的编码基因。一项TCGA研究［28］显示，LUAD中的m5C调节蛋白之间存在着一定的相互作用，NSUN2、NSUN5、DNMT3B、DNMT3A、ALYREF、DNMT1、NSUN6、NSUN4和NSUN7的表达在LUAD中明显高于邻近的正常组织，TRDMT1在肿瘤组织中的表达明显低于正常组织，而NSUN3、YBX1和TET2的表达在LUAD组织和正常组织之间没有明显差异。另一项TCGA研究［29］发现，NSUN3和NSUN4在LUSC中表达高于正常组织，并与预后明显相关，NSUN4高表达的患者OS较短。

2.4m7G修饰在肺癌发生发展中的作用及其机制METTL1是m7G书写蛋白，通过调节tRNA m7G修饰促进肺癌生长和侵袭，METTL1被证明能通过m7G途径调节let-7e miRNA家族的表达，从而控制肿瘤的发展［30］。METTL1可使肺癌细胞中的未成熟let-7e miRNA前体（pri-miRNA）甲基化，这种甲基化破坏了pri-miRNA转录体内由G-四链体形成的抑制性二级结构，从而促进其从pri-miRNA向成熟pre-miRNA的转变，而let-7e miRNA家族通过调节RAS、MYC和HMGA2等关键致癌基因的表达，抑制了包括肺癌在内的众多肿瘤的进展和转移。研究［31］发现，METTL1介导的m7G tRNA修饰和m7G密码子使用促进了mRNA翻译和肺癌进展，高度翻译的mRNA具有更高的tRNA m7G解码密码子的频率，敲除METTL1导致m7G tRNA密码子频率较高的mRNA的翻译减少。另有研究［30］显示，在tRNA m7G修饰的作用下，METTL1/WDR4复合物两个亚基在人类肺癌组织中的表达水平明显升高，与患者的预后呈负相关，敲除METTL1/WDR4后，tRNA m7G修饰受损，导致肺癌细胞在体外和体内的增殖、集落形成、细胞侵袭和致瘤能力受损。

2.5psi修饰在肺癌发生发展中的作用及其机制psi修饰是由假鸟苷合成酶（pseudouridine synthase，PUS）介导的RNA修饰，通过增强RNA的稳定性和改变其翻译效率，在结构层面调节RNA。Dyskerin假尿苷合成酶1（dyskerin pseudouridine synthase 1，DKC1）是一种依赖RNA的PUS，它与目标RNA的结合是由H/ACA盒snoRNA介导的，snoRNA依赖的DKC1突变被证明与遗传性骨髓衰竭综合征、先天性角化不良以及早衰和前列腺癌、肝癌有关［32］。但是DKC1和其他psi修饰的调节蛋白与在肺癌发生发展中的潜在机制还有待进一步研究。

2.6A-I转换修饰在肺癌发生发展中的作用及其机制A-I编辑酶导致蛋白质以及tRNA和miRNA-151中的氨基酸替换，被证实在肿瘤中发挥着重要作用。LUAD肿瘤组织中的整体RNA编辑水平升高，受到转录组和基因组不稳定性的影响，由ADAR1的表达和LUAD的DNA突变介导，并具有高度的异质性。ADAR在mRNA和蛋白质的表达水平很高。ADAR通过与焦点黏附激酶（focal adhesion kinase，FAK）转录体结合，编辑特定的内含子位点，增强其mRNA稳定性，从而增强了FAK基因的表达，ADAR1的过度表达通常会抑制Alu重复序列产生的dsRNA，从而防止它们引发干扰素免疫反应，由此产生的dsRNA的下调和干扰素免疫反应的抑制减少了癌细胞的凋亡和生长停滞［33］。换言之，通过使细胞对免疫应答阻断剂敏感，耗竭ADAR1可以作为肿瘤患者免疫疗法的一种新手段。最近研究［34］证明，编码抗酶抑制剂1（antizyme inhibitor 1，AZIN1）的目标mRNA修饰可以促进NSCLC发生，ADAR1在促进肿瘤发生的同时增加了A-I转换，并引起AZIN1蛋白中丝氨酸到甘氨酸的转换。AZIN1的这种氨基酸变化产生了一种与抗酶强烈结合的异构体，抑制了抗酶介导的鸟氨酸脱羧酶和细胞周期蛋白D1的降解，高水平的鸟氨酸脱羧酶和细胞周期蛋白D1促进了多胺的摄取和癌细胞周期的进展，从而导致肿瘤细胞的增殖［35］。ADAR1在肺癌中致癌作用的另一个机制是调节miRNA。miR-381和NEIL1等目标转录体是肿瘤抑制因子，其编辑频率因ADAR1过度表达而增强，导致NSCLC细胞显著增长。然而在临床上，ADAR1高表达的患者尽管能在早期即诊断为NSCLC，但预后不佳。

2.72′-O-Me修饰在肺癌发生发展中的作用及其机制研究［15］证明，HENMT1是介导哺乳动物miRNAs 3′-末端2′-O-Me修饰的甲基转移酶，并且肺癌和非肺癌组织miRNAs显示出不同的2′-O-Me修饰形式，主要表现为NSCLC组织中miR-21-5p被严重甲基化，而在非肺癌组织中则没有，非肺癌组织中miR-26-5p存在2′-O-Me修饰。另外，该研究还发现与非甲基化的miR-21-5p相比，甲基化的miR-21-5p对3′至5′外切酶多核苷酸转移酶1的消化有更强的抵抗力，并且与RNA效应蛋白AGO2（Argonaute-2）的亲和力更高，这可能导致miRNAs对细胞死亡程序蛋白4（PDCD4）复合物翻译的抑制更强，保证其更高的稳定性，以促进NSCLC的进展。

目前，RNA修饰在肺癌中发挥的作用及其机制是肿瘤生物学的研究热点之一，现已证明不同类型肺癌的发生发展与RNA修饰的不同功能有关，大多数RNA修饰的调节蛋白在肿瘤组织和邻近组织中有明显的表达，显示出不良的临床结果，这些调节蛋白具有很大的研究价值，其构建的不同分子表型可以成为肺癌预后的独立因素。虽然表观遗传学研究已有长足发展，但目前对RNA表观遗传修饰机制的理解仍然是不完整的，因此仍要深入研究RNA修饰在肺癌中的病理生物学功能，以评估其关键因子的变化和作用。需要重点关注的，一是目前较少研究的几种调节蛋白，比如与m6A修饰相关的VIRMA、RBM15、FMR1和LRPPRC等因子，以及已被确定为内源性铁中毒诱导剂的YTHDC2未来可作为一种铁诱导疗法用于肺癌治疗；二是不同RNA修饰之间的相互作用，如m6A修饰和m5C修饰之间，以及m1A修饰和m5C修饰之间相互作用对肺癌发生的影响；三是RNA修饰在SCLC中发挥的作用。此外，还需要更多的临床试验来确定RNA修饰在肺癌诊疗中潜在的研究前景，这对阐明肺癌发病机制具有重要意义，并可为指导肺癌的临床治疗提供理论基础。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2022.33.020

R730

A

1002-266X（2022）33-0079-06

国家自然科学基金资助项目（82170033）；上海市科委计划项目（21ZR1479200）；上海长海医院科研基金资助项目（2019SLZ002，2019YXK018，CHPY2021A05）。

商艳（E-mail： shangyan751200@163.com）

（2022-03-04）