陈晔，宋秀娟，谢静静

阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆中最为常见的类型之一，占所有痴呆患者的60%～80%[1]。AD 好发于老年群体，且年龄越大，其发病率越高，年龄＞65 岁的患病率为5%～10%，年龄＞85 岁高达20%～50%，且女性多于男性[2]。AD 一旦起病很难逆转，可对患者的精神、认知及记忆产生严重影响，是一种高度致残性疾病。目前医学上对于AD 的治疗无法完全治愈，主要是采用药物进行病情控制。多奈哌齐是经美国食品与药物管理局（FDA）批准应用于AD的首选药物，但随着药物使用时间的延长，其疗效已到达瓶颈期[3]。盐酸美金刚是N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，近年来常用于中重度AD 的治疗[4]。为探寻治疗AD 的更有效方法，本研究观察盐酸美金刚联合多奈哌齐治疗AD 的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020 年1—12 月浙江省温州市第七人民医院收治的AD患者120 例，按随机数字表法分为对照组和观察组，剔除失访2 例和中途退出1 例，剩余对照组和观察组分别为58 例和59 例。对照组男25 例，女33 例，年龄60～94 岁，平均（79.6±8.7）岁；病程5～19 个月，平均（12.91±2.76）个月；病情严重程度：中度30 例，重度28 例。观察组男27 例，女32 例，年龄61～92 岁，平均（79.6±6.3）岁；病程7～20 个月，平均（13.26±1.98）个月；病情严重程度：中度32 例，重度27 例。两组一般资料差异无统计学意义（P ＞0.05）。研究方案通过本院医学伦理学委员会批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合DSM-IV-R 痴呆诊断标准、NINCDS-ADRDA 的诊断标准[5]；（2）简易精神状态检查量表（MMSE）[6]评分≤15分；（3）获得患者及其家属的同意，且研究期间家属均可陪伴在患者身边。排除标准：（1）合并心、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病；（2）精神疾病；（3）免疫力低下合并感染；（4）患有其他疾病或服用过其他药物干扰试验药物评价者。

1.3 方法 两组在同一组医师指导下接受治疗，对照组给予多奈哌齐[卫材（中国）药业有限公司，国药准字H20050978，规格：5 mg（按C24H29NO3·HCl 计）]治疗，初始剂量为5 mg/d，1 次/d，睡前服用。服药1 周后若患者无不良反应，剂量可追加至10 mg/d，1 次/d，睡前服用。第3 周为15 mg/d，2 次/d，早晨服1 片，下午服半片。第4 周开始维持20 mg/d的剂量，1 片/次，2 次/d。治疗过程中若有不良反应则随时减少药物剂量，尽可能调整为患者的最佳耐受量。观察组则给予盐酸美金刚（德国Rottendorf Pharma GmbH，国药准字H20120268，规格：10 mg）联合多奈哌齐治疗，多奈哌齐治疗方案同对照组，盐酸美金刚服药方案如下：初始剂量为5 mg/次，1 次/d，清晨口服。后续剂量调整与多奈哌齐相同。两组均治疗4 个月。

1.4 观察指标（1）治疗4 个月后，观察两组的临床疗效，参考临床疾病诊断与疗效判断标准，治愈：临床体征、精神和躯体症状基本消失，回答问题基本正确，生活自理，反应灵敏，可进行一般的社会活动。好转：体征、精神或躯体症状明显缓解或部分消失，回答问题基本正确，生活基本自理，智力与人格仍有部分障碍。无效：未能达到上述标准者。总有效率=（治愈+好转）/总例数×100%[7]。（2）治疗前后采用MMSE、日常生活能力（ADL）[8]、AD 病理行为评分表（BEHAVE-AD）[9]、老年性痴呆评定量表-认知分量表（ADAS-cog）[10]对两组进行评价。（3）在服药前后均检测肝、肾功能、血、尿常规及心电图，并观察失眠、头晕及疲倦等不良反应的发生情况。（4）取治疗前后两组空腹静脉血4 ml，放入抗凝管中，3500 r/min 离心6 min，离心半径10.5 cm，进行血清分离，采用酶联免疫吸附法检测同型半胱氨酸（Hcy）（浙江爱康生物科技有限公司；浙械注准：20152401034）水平；采用胶乳增强免疫比浊法检测C 反应蛋白（CRP）（浙江爱康生物科技有限公司；浙械注准：20152401031）水平，并严格遵守试剂盒说明书操作进行。

1.5 统计方法 采用SPSS 22.0 统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验；计数资料采用2检验或Fisher 确切概率法。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗4个月后的临床总有效率高于对照组（2=6.785，P ＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较 例（%）

2.2 两组MMSE、ADL、BEHAVE-AD、ADAS-cog 量表评分比较 观察组治疗后MMSE 评分高于对照组，ADL、BEHAVE-AD、ADAS-cog 量表评分均低于对照组（均P ＜0.05），见表2。

表2 两组MMSE、ADL、BEHAVE-AD、ADAS-cog 量表评分比较 分

2.3 两组Hcy 及CRP 水平比较 观察组治疗后Hcy 和CRP 水平均低于对照组（均P ＜0.05），见表3。

表3 两组Hcy 及CRP 水平比较

2.4 两组不良反应发生率比较 两组治疗期间不良反应总发生率差异无统计学意义（2=0.287，P ＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生率比较 例（%）

3 讨论

AD 发病机制不明确，较为认可的机制为兴奋性递质系统功能障碍导致的兴奋性神经毒性作用和乙酰胆碱浓度降低相关[11]。随着对AD 研究的不断深入，有学者发现血管因素、炎症反应在AD的发生和发展中起重要作用。Hcy 可诱导血管内皮损伤，促进平滑肌迁移、增生，引发脂质过氧化，形成血栓，降低核酸甲基化修饰等，从而影响中枢神经系统功能，参与AD 的疾病进展[12]。而CRP是典型的炎症反应指标之一，其具有促进吞噬、激活补体等调理作用，能反映炎性状态。AD 患者体内的红细胞生成大量的Hcy，并产生大量氧自由基，进而导致机体发生炎性反应，引起CRP等细胞因子的释放，炎性机制的激活进一步促进AD 的发生发展[13]。

本研究结果显示盐酸美金刚联合多奈哌齐治疗AD患者可有效改善患者的精神状态、认知功能及生活活动能力，减轻痴呆症状的病理行为。多奈哌齐的主要作用机制是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用，进而提高受体部位乙酰胆碱含量，同时多奈哌齐还可直接作用于神经递质受体等组织或过程来治疗AD[14]。而以盐酸美金刚为代表的非竞争性NMDA 受体拮抗剂可通过阻断兴奋性氨基酸浓度病理性升高的过程，减少神经元细胞内钙离子超载，从而减轻神经元受到损伤，有效拮抗NMDA受体过度激活状态，改善患者的认知功能，减少痴呆症状病理行为[15]。同时盐酸美金刚联合多奈哌齐治疗在改善血清Hcy、CRP 水平方面的效果更佳。推测可能是与盐酸美金刚可提高脑源性神经营养因子含量，强化神经细胞作用，同时阻滞 淀粉样蛋白的产生，减少对Hcy的刺激，缓解神经毒性，有助于减轻机体炎症反应[4]。本研究结果还提示联合治疗安全可靠，不增加不良反应发生率。而作为药师应该密切关注患者用药期间的体征变化及可能出现的药品不良反应，以便及时发现异常并给予相关对症处理，将用药风险降至最低。同时，药师还应对AD 患者或其家属、看护人员进行用药宣教，确保AD 患者用药的安全性和依从性。

综上所述，盐酸美金刚联合多奈哌齐治疗AD患者可有效改善患者的认知功能、精神状态及生活活动能力，减轻痴呆症状病理行为，效果较满意。