刘 立，李俊义，刘春云，杜映荣，高建鹏，李惠敏，李卫昆，祁燕伟，王 辉

（昆明市第三人民医院感染科，云南 昆明 650041）

中国仍然是乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染的高流行区域，在我国引起肝硬化最主要的病因仍然是慢性乙型肝炎[1]。慢性乙型肝炎不能得到及时的控制，将会发展到肝硬化，肝组织上表现为肝细胞弥漫性的变性坏死，肝脏纤维化严重及假小叶形成，肝脏血管迂曲变形，肝脏门静脉系统血流动力学出现不同程度的改变[2]。肝纤维化是慢性乙型肝炎发展为肝硬化的中间环节，部分药物可使肝纤维化与一定程度的肝硬化实现逆转。在抗乙型肝炎病毒治疗的基础上，联合使用抗纤维化药物是逆转肝纤维化甚至肝硬化的关键。经典的中药制剂复方鳖甲软肝片在不同病因引起的肝纤维中的作用已得到证实[3−4]。肝爽颗粒是抗肝纤维化的中药制剂之一，能阻断甚至逆转肝纤维化，改善肝脏功能[5]。本研究旨在研究富马酸替诺福韦酯联合肝爽颗粒通过改善肝纤维化对乙型肝炎肝硬化门静脉系统血流动力学的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018 年1 月1 日至2019 年3 月31 日来昆明市第三人民医院就诊的门诊及住院的乙型肝炎肝硬化患者200 例，随机分成富马酸替诺福韦酯联合肝爽颗粒组（A 组）65 例、富马酸替诺福韦酯联合复方鳖甲软肝片组70 例（B 组）和单用富马酸替诺福韦酯组（C 组）65 例。最终资料完整者各60 例。A 组中男性43 例，女性17 例，年龄31～60 岁，平 均47.18 岁。Child-Pugh 分 级[6]：A 级10 例，B 级30 例，C 级20 例；B 组中男性40 例，女性20 例，年龄28～56 岁，平均47.11 岁。Child-Pugh 分级[6]：A 级11 例，B 级31 例，C级18 例；C 组中男性45 例，女性15 例，年龄30～58 岁，平 均47.02 岁。Child-Pugh 分级[6]：A 级12 例，B 级31 例，C 级17 例。收集3 组性别、年龄、基因型（B 型、C 型）、总胆红素（TB）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、乙肝表面抗原水平（HBsAg）、乙肝病毒载量（HBV DNA）、门静脉内径（Dpv）、门静脉流速（Vpv）、脾静脉内径（Dsv）、脾静脉流速（Vsv）、肝硬度值（LSM）等基线指标。本研究经昆明市第三人民医院论理委员会审查批准（NO：昆三伦2018021）。所有的患者均由本人或监护人签署知情同意书。

1.2 纳入标准

符合2015 年12 月中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[7]，且所有患者均具有指南规定的抗病毒、抗纤维化治疗的指征。

1.3 排除标准

甲、丙、丁、戊型肝炎病毒重叠感染者；合并自身免疫性肝炎、脂肪肝、药物性肝损害及酒精性肝病者；合并有心、脑、肾和造血系统疾病及精神病患者；有感染、大量顽固性腹水等终未期并发症者。

1.4 治疗方法

所有患者均给予口服富马酸替诺福韦酯片（江苏正大天睛药业，28 片/合，300 mg/片），300 mg/次，1 次/d；A 组加用肝爽颗粒（西安步长医药有限公司，3 g/袋，批号：180311），3 g/次，3 次/d，B 组加用复方鳖甲软肝片（内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司，2 g/次，3 次/d）。3 组患者疗程均为6 个月，治疗期间密切观察患者不良反应发生情况。

1.5 观测指标

治疗前、治疗6 个月后分别检查患者肝功能（ALT、AST、ALB 和TBIL），并进行Child-Pugh评分。

治疗前后，均用彩色多普勒超声检测门静脉血流动力学指标：Dpv、Vpv；脾静脉血流动力学指标:Dsv、Vsv；最大血流速度（Vmax）、肠系膜上静脉内径（D）、血流方向及门静脉侧枝循环情况。并利用公式计算每分钟门静脉血流量（Qpv）、脾静脉每分钟血流量（Qsv）及Qpv/Qsv 比值的变化。先将测得的Vmax换算成平均血流速度（Vmean）（Vmean=0.57×Vmax），再计算每分钟血流量（F）（F=Q=π/4×D2×Vmean×60）[8]。

分别在治疗前、治疗6 个月后采用法国ECHOSENS FIBROSCAN 仪器进行肝硬度值（LSM，KPA）检测。测定方法：患者仰卧位，于右腋前线和腋中线之间的第7、8、9 肋间，连续进行10 次有效测量，取中位数为最终检测结果。四分位数间距≥中位数1/3 和检测成功率 <60%的结果视为失败，应舍去。LSM 分级[9]：F0：LSM≤5 kPa；F1：5 kPa 12.4 kPa。

1.6 统计学处理

采用SPSS19.0 统计软件进行统计学分析处理，计量资料服从正态分布以（）表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD 检验。同组治疗前后比较采用配对t检验，计数资料、双向无序分类资料均采用卡方检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者治疗前基线特征

3 组间AST、Dsv 比较，差异均有统计学意义（F=4.511，P=0.012；F=3.456，P=0.034），进一步两两间进行比较，A 组、B 组的AST 高于C 组；A 组、B 组的Dsv 宽于C 组。其余基线指标3 组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 3 组患者基线特征比较（n/ ）Tab.1 Comparison of baseline characteristics of patients among 3 groups（n/ ）

表1 3 组患者基线特征比较（n/ ）Tab.1 Comparison of baseline characteristics of patients among 3 groups（n/ ）

*P <0.05。

2.2 3 组患者治疗6 个月后生化指标及病毒学指标的变化

A 组、B 组、C 组治疗前后生化指标、病毒学指标均较治疗前下降明显（P<0.05）；A 组与B组治疗后生化指标间比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；A 组与C 组治疗后生化指标间比较，差异有统计学意义（P<0.05）；3 组治疗后病毒学指标间比较，差异无统计学意义（P>0.05）；3 组治疗后Child-Pugh 分级比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 3 组患者治疗后血流动力学指标及肝硬度值的变化

3 组患者治疗前后比较，门静脉血流动力学各指标、肝硬度值差异有统计学意义（P<0.05）；A 组与B 组治疗后比较，Dpv、Vpv、Qpv、肝硬度值差异有统计学意义（P<0.05）。A 组与C 组治疗后比较，门静脉血流动力学各指标、肝硬度值差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

慢性乙型肝炎是常见病、多发病。肝纤维化是慢性乙型肝炎病变发展至肝硬化的必然阶段，是肝细胞发生坏死、炎症刺激时肝内纤维结缔组织异常增生的病理过程。在肝纤维化的发生发展过程中，炎症、细胞外基质过度沉积和血管再生的病理过程相互交织，相互促进，直至发生肝硬化[2]。在这个过程中，再生的纤维结缔组织、小结节压迫邻近的血管，使肝脏正常血管走形迂曲，血液流通受到不同程度的影响，门脉系统阻力渐渐增加，门脾静脉内径增宽，出现门静脉系统血液流变学的改变[10]。门脉系统血流动力学变化主要表现为Dpv 增宽、Vpv 减慢，Dsv 增宽、Vsv 减慢，进而影响Qpv、Qsv 的变化[11]。

研究证实，核苷类药物长期抗病毒治疗通过抑制乙肝病毒、控制肝组织炎症，减轻肝纤维化，能部分改善肝硬化患者门静脉系统血流动力学紊乱，是治疗乙型肝炎肝硬化的一线药物[12−13]。C组HBV DNA 较治疗前明显下降、生化指标明显恢复、LSM 明显减低、血流动力学指标不同程度的改善，证实了抗病毒治疗的必要性。

而单味中药和复方中药制剂被证实具有良好的抗纤维化的作用[14−19]。肝爽颗粒由党参、柴胡（醋制）、白芍、当归、茯苓、白术（炒）、枳壳（炒）、蒲公英、虎杖、夏枯草、丹参、桃仁、鳖甲（烫）等13 味中药研制而成，疏肝健脾、清热散瘀，保肝护肝、软坚散结。而化瘀散结药能改善肝脏循环，抑制肝内纤维组织的启动环节，提高纤维组织中的微循环，增强纤维组织的降解，从而达到抗纤维化的作用。现代药理研究证实，中、大剂量肝爽颗粒可明显降低CCI4 诱导肝纤维化大鼠模型血清和肝组织胶原蛋白、糖原、HA 和羟脯氨酸（Hyp）水平，说明肝爽颗粒可能是通过改善胶原蛋白、非胶原糖蛋白和蛋白质多糖等多方面的作用而达到治疗肝纤维化的目的[20]；有学者认为，肝爽颗粒能明显抑制HSC-T6 细胞1 型胶原、3 型胶原、基质金属蛋白酶组织抑制因子1 蛋白的表达，从而抑制1、3 型胶原的合成[21]。

本研究结果表明，富马酸替诺福韦酯联合肝爽颗粒与单用富马酸替诺福韦酯比较，同样治疗6 个月后LSM 值A 组明显低于C 组。同时，A 组Dpv 和Dsv 宽度恢复程度明显好于C 组、Vpv 和Vsv 明显快于C 组。表明联合治疗在逆转肝纤维化、纠正门静脉血流动力学紊乱上好于单用抗病毒药物。同时，在生化学指标的应答上，A 组较C 组下降更明显，表明肝爽颗粒能舒肝健脾、保肝护肝。其可能是通过稳定肝细胞膜、抑制细胞炎症达到降低转氨酶的效果[22]；另外，A 组白蛋白上升水平较C 组显著，表明肝爽颗粒能改善肝脏的储备功能，提高肝脏的合成能力。

富巴酸替诺福韦酯联合肝爽颗粒与联合经典的抗纤维化药物复方鳖甲软肝片比较，同样治疗6 个月后LSM 值A 组明显低于B 组。同时，A 组Dpv、Vpv 和Qpv 恢复程度明显好于B 组，表明肝爽颗粒对改善肝组织纤维化、纠正门静脉血流变化好于复方鳖甲软肝片。同时，在生化学指标上，对于降低ALT 和AST 肝爽颗粒组也好于复方鳖甲软肝片组，其他的生化学指标2 组间无差异性。

联合治疗比单纯应用富马酸替诺福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化的效果更加明显，联用肝爽颗粒比联用复方鳖甲软肝片对逆转肝纤维化、纠正门静脉血流紊乱更好。但本研究的样本量偏少，有待进一步扩大样本量进行证实。