徐 凡，郭方圆，何 燕，魏向群

（云南大学附属医院妇科，云南 昆明 650021）

子宫腺肌病是指子宫肌层受子宫内膜（包括腺体和间质）的侵入生长，而引发的一系列临床表现的常见妇科良性疾病。其好发于育龄期女性，主要临床症状包括月经过多、痛经及不孕，严重影响患者的身心健康。现有研究表明，子宫腺肌病病灶中高表达的炎症因子参与其发生和进展[1]，且子宫腺肌病患者的凝血功能可能处于异常状态[2]。本研究通过回顾性分析子宫腺肌病患者外周血血细胞及其衍生参数、凝血功能和CA125、CA199 的改变，进而探讨炎症反应及凝血功能的改变在子宫腺肌病发病机制中可能发挥的作用，旨在为临床诊断和治疗子宫腺肌病提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取云南大学附属医院妇科2010 年1 月至2020 年12 月收治行全/次全子宫切除术，术后病理单纯诊断为子宫腺肌病的患者共计116 例（子宫腺肌病组，除外子宫肌瘤和子宫内膜异位症），年龄23～56 岁，平均（44.85±6.11）岁。同时选取同期行卵巢囊肿剥除术或单/双侧附件±全/次全子宫切除术，术后病理检查证实为良性卵巢囊肿的患者106 例（对照组，除外子宫肌瘤患者、子宫内膜异位症和子宫腺肌病），年龄21～58 岁，平均（43.44±6.78）岁。详细记录患者的年龄、孕产次、体质指数（BMI）。2 组患者均除外恶性肿瘤、盆腔炎及肺炎等炎症性疾病、自身免疫性疾病、慢性消化道失血或血液系统疾病等所致的贫血、合并附件包块扭转、破裂等急腹症等疾病，所有患者术前均未使用抗凝及性激素类药物。本研究经云南大学附属医院医学伦理委员会审核通过（伦理审查编号2021105）。

1.2 方法

纳入的患者均于住院后在未采取任何医疗干预的情况下，空腹抽取静脉血，（1）采用全自动血细胞分析仪检测进行血细胞分析，包括WBC、NEU、单核细胞（MO）、淋巴细胞（LYM）、PLT 绝对计数结果，并计算SII（血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数）、SIRI（中性粒细胞计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数）；（2）采用酶联免疫吸附试验法检测血清CA125、CA199 水平；（3）采用全自动凝血分析仪测定PT、国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原（Fbg）、凝血酶时间（TT）、APTT；（4）患者手术前均行经腹或经阴道或经直肠彩超检查，测量子宫的长度、宽度和厚度，并计算子宫体积（长度×宽度×厚度×0.523），将180 cm3作为子宫体积大小的分界值[3]。

1.3 统计学处理

采用GraphPad Prism 9 软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布者以（）表示，采用独立样本t检验。计量资料不符合正态分布者以M（P25，P75）表示，采用非参数检验。通过绘制ROC 曲线并计算各参数的AUC，通过约登指数判断各参数的最佳诊断值，计算对应的灵敏度和特异度。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者一般临床资料比较

子宫腺肌病组与对照组患者的年龄、孕产次及BMI 相比较，差异无统计学意义（P>0.05）；子宫腺肌病组患者的子宫体积大于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 2 组患者一般临床资料比较[/M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of the general clinical data between the two groups [/M（P25，P75）]

表1 2 组患者一般临床资料比较[/M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of the general clinical data between the two groups [/M（P25，P75）]

*P <0.05。

2.2 2 组患者外周血血细胞及血细胞衍生参数的比较

子宫腺肌病组患者的WBC、NEU、PLT 水平高于对照组（P<0.05）；子宫腺肌病组SII 及SIRI明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；而2 组间MO、LYM 水平相比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 2 组患者外周血血细胞及血细胞衍生参数的比较[/M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of peripheral blood cells and blood cell derivative parameters between the two groups [/M（P25，P75）]

*P <0.05。

2.3 2 组患者外周血CA125、CA199 水平的比较

子宫腺肌病组的患者外周血中CA125、CA199水平高于对照组（P<0.05），见表3。由于子宫腺肌病组部分患者病例资料不完整，缺少CA125、CA199 相关数据，剔除缺失数据后，子宫腺肌病组剩余53 例。

表3 2 组患者外周血CA125、CA199 水平的比较[M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of peripheral blood CA125 and CA199 levels between the two groups [M（P25，P75）]

2.4 2 组患者凝血功能的比较

子宫腺肌病组与对照组患者PT、APTT 相比较，差异均具有统计学意义（P均 <0.05）；而INR、Fbg 及TT 均无显著差异（P均 >0.05）；其中子宫腺肌病组患者的PT、APTT 较对照组缩短，见表4。

表4 2 组患者凝血功能的比较[]Tab.4 Comparison of coagulation function between the two groups []

表4 2 组患者凝血功能的比较[]Tab.4 Comparison of coagulation function between the two groups []

*P <0.05。

2.5 ROC 曲线分析各参数诊断子宫腺肌病的价值

CA125（AUC=0.9569）对子宫腺肌病的预测准确率较高;PLT、SII、CA199、APTT 在诊断子宫腺肌病的AUC 分别为0.7901、0.7307、0.7971、0.7596，介于0.7～0.9 之间，对子宫腺肌病的诊断有一定的准确性；WBC（AUC=0.5658）、NEU（AUC=0.5629）、SIRI（AUC=0.5836）、PT（AUC=0.6082）对子宫腺肌病的诊断准确性较低。各参数单项检测对子宫腺肌病的诊断效能见表5 及图1、图2。

图1 PLT、SII、SIRI、NEU、WBC 检测诊断子宫腺肌病的ROC 曲线Fig.1 ROC curve of PLT,SII,SIRI,NEU and WBC for diagnosis of adenomyosis

图2 CA125、CA199、APTT、PT 检测诊断子宫腺肌病的ROC 曲线Fig.2 ROC curves of CA125,CA199,APTT and PT for diagnosis of adenomyosis

表5 各参数单项检测对子宫腺肌病的诊断效能Tab.5 Diagnostic efficacy of each parameter single test for adenomyosis

3 讨论

3.1 子宫腺肌病与外周血炎症细胞的关系

子宫腺肌病作为妇科的常见疾病，复发率较高，其病理生理机制尚不明确，临床表现也不尽相同。目前从“子宫内膜基底部内陷及组织损伤修复学说”到“苗勒管遗迹化生及成体干细胞分化学说”，尚无某一理论可以全面阐释该病发生发展的具体机制。近年来越来越多的证据表明，子宫腺肌病的主要临床表现可能与免疫炎性反应密切相关。

相关研究表明，异常的免疫应答及炎症因子的增加，通过改变子宫内膜的免疫环境[4]，可能参与了子宫腺肌病的发生与发展。在位子宫内膜和子宫腺肌病结节中核因子（NF）-κB p65[5]及白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）[6]的表达增加，均提示内膜异常的炎症反应在子宫腺肌病病理生理中扮演着不可或缺的角色。对其机制进一步研究发现，子宫内膜间质细胞可通过Toll 样受体（TLR）4信号通路，促进细胞因子和生长因子的分泌，进而募集并激活免疫炎症细胞，诱发局部炎症反应，参与子宫腺肌病的发生发展[7]。

本研究对患者外周血进行血细胞分析，发现子宫腺肌病组患者的WBC、NEU 水平较对照组明显升高。WBC 是机体炎症反应的主体，而NEU 作为WBC 的主要成员，通过释放促炎症反应因子积极参与炎性反应，提示WBC 和NEU 可能参与子宫腺肌病的发生与发展。同时，子宫腺肌病患者中PLT 明显高于对照组。而相关文献报道，PLT 能有效促进转化生长因子-β1（TGF-β1）等促炎因子水平的增加，从而调节免疫细胞活性[8]。较外周血中单个血细胞的改变相比，血细胞衍生参数通过综合多个指标，能更为准确地反映机体的炎症状态。本研究发现子宫腺肌病组SII 及SIRI 明显高于对照组，说明子宫腺肌病患者处于全身性的高炎性反应状态，抗炎治疗可能有效。本研究通过绘制ROC 曲线进一步发现PLT、SII 对子宫腺肌病的诊断具也有一定准确性，有望对子宫腺肌病的诊断或疾病的监测提供参考。

3.2 子宫腺肌病与凝血功能的关系

子宫腺肌病患者常表现为月经量过多，与子宫体积增大、宫腔内膜面积增加及子宫肌壁间病灶影响子宫肌纤维收缩有关[1]。相关研究表明，子宫腺肌病患者的凝血功能可能处于异常状态[9]，提示子宫腺肌病患者月经量过多可能与凝血功能的改变相关。

Yamanaka 等[10]发现子宫腺肌病患者的凝血和纤溶系统的失衡导致其处于高凝状态，增加了梗死和血栓形成的潜在风险，并加剧月经量的过多。Cernogoraz 等[11]进一步发现，在子宫腺肌病出血导致DIC 患者的子宫肌层内可见多发性纤维蛋白血栓。由此可见，子宫腺肌病患者月经量增多可能与子宫肌层局部弥散性出血和纤维蛋白血栓对凝血物质的消耗相关。

本研究发现子宫腺肌病组患者的PLT 水平高于对照组，提示子宫腺肌病组患者处于高凝状态。PT 通常反应外源性凝血系统，而APTT 则是内源性凝血的敏感指标。相关研究表明，组织因子（tissue factor，TF）在在位/异位内膜腺上皮细胞中的表达均显著升高[12]。提示PT 缩短可能是TF 的升高通过激活凝血因子Ⅶ而启动外源性凝血而导致。而APTT 的缩短是否是因为TF 与凝血因子Ⅶa 形成Ⅶa/TF 复合物通过选择通路激活凝血因子Ⅸ因子，从而影响内源性凝血，仍有待进一步考究。然而国内学者研究发现子宫腺肌病患者的APTT 延长，考虑部分内源性凝血途径的凝血因子消耗或纤维蛋白原的丢失所导致[13]。两者之间的差异，可能与对照组的选取有关，本研究认为选取良性卵巢囊肿患者作为对照组，能有效避免将子宫肌瘤患者作为对照组而带来的因月经量过多而造成的凝血功能改变的影响。同时Ding 等[14]通过动物实验发现，PT 或APTT 的缩短，血栓的发生风险相应增高，推测缩短的PT 或APTT 可提示机体处于高凝状态。因此，子宫腺肌病组患者PT 及APTT 较对照组缩短，提示凝血系统的异常激活可能导致病灶局部微血栓形成，进而影响凝血系统，引起患者月经量过多的临床表现。ROC曲线进一步显示，APTT 对子宫腺肌病的诊断也具有一定准确性。

凝血系统和炎症反应是机体相互作用的两种防御机制，炎症反应可激活凝血系统，而凝血系统反过来亦可调节炎症反应。当机体发生炎症反应，一方面内皮细胞间连接的完整性缺失，使得血管外膜中暴露出TF，另一方面，炎症可促使内皮细胞、单核/巨噬细胞和树突状细胞合成更多的TF，从而影响凝血系统。同时，炎症反应也受TF/FVIIa 复合物、TF/FVIIa/FXa 复合物、凝血酶和纤维蛋白等影响[15]，且体内的凝血因子可能通过蛋白酶激活受体（PAR）来介导促炎反应[16]。在子宫腺肌病患者中，机体发生炎症反应，体内过表达的TF 可能直接影响凝血系统，导致PT 及APTT 的改变。而体内的凝血因子及PLT 亦能通过促炎反应，导致WBC、NEU、SII 及SIRI 的改变。

综上所述，子宫腺肌病患者机体炎症反应与凝血功能可能相互作用，导致体内的促炎反应及凝血功能紊乱，但其具体作用机制仍有待进一步深入研究，笔者希望能否通过抗凝或抗炎治疗，改善患者的高凝或高炎性反应状态，达到治疗子宫腺肌病的目的。PLT、SII 及APTT 通过血细胞分析结果及凝血功能检查就能得到或计算出来，且对子宫腺肌病具有一定的诊断价值，为子宫腺肌病的临床诊断和治疗提供新的思路。然而，本研究样本量较小，使其具有一定局限性。希望将来通过更大样本量的研究来验证该结果。此外，本研究未能获得患者月经期的血样，因此不能体现出子宫腺肌病患者月经期的凝血状态，而月经期凝血状态的改变是否更为直接地影响患者的月经量，有待进一步深入研究。