陈炽炜 周建甫 向松涛

前列腺癌是威胁老年男性健康的重大疾病。在世界范围内，前列腺癌发病率约占所有男性恶性肿瘤的14.1%，位居第2位，占人类恶性肿瘤的7.4%，位列第4[1]；中国前列腺癌的发病率以每年12%的增速呈明显上升趋势[2]，而对于转移性前列腺癌的治疗更是棘手。约54%的患者在初诊时已发生远处转移，其中约80%为骨转移[3]。骨转移常引起骨相关不良事件(skeletal related events, SREs)及一系列并发症的发生，这些并发症是导致转移性前列腺癌患者生活质量下降及死亡的主要原因。无骨转移前列腺癌患者的1年和5年生存率分别为87%和56%，出现骨转移前列腺癌患者的1年和5年生存率分别为47%和3%，而骨转移伴随SREs的前列腺癌患者1年和5年生存率仅为40%和<1%[4]。认识和了解前列腺癌骨转移诊疗的研究热点、面临的挑战及机遇将有助于临床问题的解决。

一、前列腺癌骨转移的研究热点

1.从“成骨-破骨-肿瘤”的“恶性循环”转变为以“成骨-破骨-巨噬细胞-肿瘤”为主的骨免疫微环境发病机制：肿瘤细胞与其周围的肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages, TAMs)、髓源性抑制细胞、炎症细胞、趋化因子共同构成的复杂系统称之为肿瘤微环境，其共同促进肿瘤的发生、发展。近年来，随着对肿瘤微环境研究的关注，前列腺癌骨转移微环境也被深入阐释。在骨转移微环境中，除了前列腺癌细胞、成骨细胞和破骨细胞外，还有免疫细胞、造血干细胞、趋化因子等。因此，经典的“成骨-破骨-肿瘤”的“恶性循环”显然不能够系统阐释前列腺癌骨转移的发病机制。近年研究表明骨微环境中巨噬细胞的极化型可以介导成骨与破骨间的平衡，促炎型巨噬细胞可以促进破骨细胞的形成和骨吸收，而抗炎型巨噬细胞被认为有助于骨形成[5]。骨髓来源的巨噬细胞对凋亡前列腺癌细胞的胞吞作用诱导了炎症微环境，进而促使巨噬细胞向M2表型极化，从而加速了骨中转移性肿瘤的生长[6]。同时TAMs可以促进前列腺癌干细胞的干性进而促进小鼠前列腺癌骨转移[7]。趋化因子作为肿瘤细胞、巨噬细胞、成骨和破骨细胞间的沟通信使介导着上述的作用。研究表明骨基质细胞和TAMs分泌的CCL5、CXCL5可以促进前列腺癌细胞的骨转移[8-9]。总而言之，目前，前列腺癌骨转移的发病已从“成骨-破骨-肿瘤”的“恶性循环”转变为以“成骨-破骨-巨噬细胞-肿瘤”为主的骨免疫微环境复合的发病机制。这种转变揭示了骨转移的潜在免疫学机制，可为临床药物研发提供更多的可能靶点。

2.围绕临床因素与影像学结合预测的热点：随着前列腺影像报告和数据系统(prostate imaging-reporting and data system, PI-RADS)第二版的推出，基于T2WI、DWI和DCE序列的多参数MRI报告，使MRI对于前列腺癌的诊断更加精准。近期文献报道了利用多因素回归纳入临床因素与PI-RADS进行骨转移的诊断和预测。一项研究显示Gleason评分、CT分期、tPSA 和碱性磷酸酶是骨转移的危险因素，通过构建模型可以预测骨转移，更重要的是，如果把PI-RADS纳入到预测模型中，可以大大提高模型的预测准确率[10]。全身骨显像仍然是前列腺癌骨转移的首要诊断和筛查方法，但诊断骨转移的特异性较低[11]，有研究将骨显像剂异常浓度值这一参数与临床因素相结合，以期提高骨转移的诊断敏感性，其研究发现骨显像剂异常浓度值>3.52是单病灶骨转移的最佳诊断值，F/TPSA和TPSA是前列腺癌骨转移的重要危险因素[12]。此外，有研究利用临床因素的多因素分析列线图避免了前列腺癌患者不必要的骨显像检查[13]。总而言之，目前预测和诊断骨转移的方法已不满足于单一模式，而是通过构建诊断技术、生化指标、临床指标的交互风险模型方法来预测和诊断。

3.围绕PSMA-PET/CT为前沿的诊断热点：影像学的准确分期对前列腺癌的精准治疗十分重要，传统影像学诸如CT、MRI在前列腺癌的初诊、复发评估中发挥着重要作用。但对微小病灶、根治术后生化复发的诊断敏感性较低，往往会导致漏诊。前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA)-PET/CT作为新兴的靶向诊断技术似乎可以改善这种不足。PSMA是前列腺组织中表达的一种跨膜糖蛋白，其在前列腺癌组织中表达最为显著。用放射性核素68Ga标记PSMA后，经过静脉注射进入人体，就能完成显像，68Ga标记的PSMA具有引导和成像功能，可以精准的落在前列腺癌细胞上。近年许多诊断性临床研究表明，PSMA-PET/CT在前列腺癌远处转移、高危前列腺癌、低血清PSA值的复发诊断上优于CT和MRI[14-16]。此外，其在骨转移的诊断上具有比全身骨显像更敏感的检测优势[17-18]。虽然PSMA-PET/CT目前的应用前景良好，但是其高度敏感性导致非特异性的骨摄取，会对肿瘤分期带来影响[19]。同时也有研究表明，尽管PSMA-PET/CT能提供更多的骨病变信息，但这些信息并不能更好地指导临床诊疗[16]。随着PSMA的广泛应用，以PSMA作为靶向提供治疗或将成为可能。

二、前列腺癌骨转移治疗面临的挑战

1.疼痛控制的困难：肿瘤所带来的疼痛依然是治疗的重点和难点。在众多癌痛中，骨转移带来的骨痛无疑是十分严重的，其伴随SREs的发生，不仅给患者带来心理上的痛感，还给患者生理以及日常生活带来极大的困扰。据报道，骨转移患者有75%出现骨痛[20]。虽然“三阶梯”镇痛治疗原则给医生对癌痛的治疗带来指导意义，但对患者的疼痛改善却疗效不一。此外阿片类药物的不良反应及成瘾性也给疼痛的管理带来难点。对于前列腺癌骨转移治疗的一线药物双膦酸盐，其降低SREs的疗效已得到证实，然而其对于骨痛治疗的疗效目前仍存在争议。以往认为双膦酸盐可能有助于治疗某些类型的慢性疼痛[21]，但近年的系统评价认为支持双膦酸盐和地诺单抗镇痛作用的证据很弱，双膦酸盐和地诺单抗似乎是通过延迟骨痛的发作而不是通过本身产生镇痛作用来预防疼痛[22-23]。同时有研究认为在雄激素剥夺治疗的同时加入新型抗雄药物阿帕鲁安并不能使患者疼痛得到改善[24]，因此我们对骨转移的疼痛控制仍然是以镇痛药物为主。近期有研究引入“疼痛教育管理”或“疼痛规范化管理”来代替单一镇痛药物干预方式，其疼痛教育管理的主要内容是通过肿瘤专科医生对患者进行疼痛管理教育，改善患者自我意识、身体意识；而疼痛规范化管理是指严格按照“三阶梯”镇痛原则评估患者，梯度用药。这两种方式能够明显改善患者癌痛[25-26]。总而言之，在前列腺癌骨转移的疼痛控制上，已逐步从单一、分割的治疗方法转变为镇痛规范化管理的体系，同时调动患者在镇痛管理中的参与性与主观能动性。这种体系仍有许多细节需要明确，仍有许多可能的蓝本需要在未来临床中探索，从而形成行之有效的前列腺癌骨转移镇痛规范体系。

2.前列腺癌骨转移的靶向药物有待进一步开发：目前双膦酸盐和地诺单抗无疑是研究最透彻的骨转移靶向药物。双膦酸盐通过抑制破骨细胞活性诱导其凋亡来减轻骨破坏，降低SREs发生率。地诺单抗是RANKL抑制剂，通过靶向RANKL阻断破骨分化，从而发挥作用。随着研究的深入，这两种骨保护剂已被证实除了可以降低SREs外，还具有可以降低骨转移的风险和改善患者生活质量评分的作用[27]。同时，地诺单抗在延迟或预防骨转移患者的SREs和预防疼痛进展方面比双膦酸盐更安全，但在总生存率上二者没有差异，且地诺单抗费用更高[27-28]。在放射性药物治疗方面，镭-223通过靶向肿瘤及靶向骨微环境的双靶作用，可以显著延长去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)患者的总生存期及降低SREs发生率，且无明显的不良反应[29]，是目前较有前景的前列腺癌骨转移放射性治疗药物。除了上述3种药物外，其它应用于前列腺癌骨转移的靶向药物十分有限。在已通过Ⅲ期临床试验的靶向药物中，雷帕霉素抑制剂是M-CSF、RANKL和TNF-α的抗凋亡下游靶点，对破骨细胞的分化、存活和活性起到至关重要的作用[30]，但其对前列腺癌骨转移的治疗收效甚少[31]。蛋白酶体抑制剂——硼替佐米是第一个被批准用于治疗多发性骨髓瘤的药物，其可逆性的抑制蛋白酶体的催化活性，阻断了ⅠκB的降解，进而阻断NF-κB入核转RANKL，从而剂量依赖性地抑制RANKL诱导的破骨细胞形成。硼替佐米具有直接抗肿瘤效应，同时能抑制破骨分化和刺激成骨细胞生成[30]。但目前只有临床前实验数据证实硼替佐米可以减弱耐药、体外抑制细胞增殖作用，尚缺少可靠的临床证据[32-34]。而正在进行临床试验的骨靶向药物诸如组织蛋白酶K抑制剂、C-Src抑制剂、抗硬化素抗体均集中在对乳腺癌及多发性骨髓瘤的治疗上[30]。因此，对于前列腺癌骨转移的靶向药物开发，不论临床还是临床前研究都十分迫切。

三、前列腺癌骨转移治疗的机遇

1.新靶点的开发：面对前列腺癌骨转移治疗的挑战，立足症状控制，开发靶点新药，减少SREs发生是当前临床诊治的重点。近期研究发现骨肿瘤微环境中的相关细胞及细胞因子有望成为抗前列腺癌骨转移的新靶点。有研究发现TAMs分泌的趋化因子CCL5通过前列腺癌细胞的STAT3基因产生效应，从而促进前列腺癌骨转移[7]；另一项研究也发现抑制STAT3基因会破坏骨转移微环境[35]。更重要的是，作为前列腺癌骨转移一线用药的唑来膦酸，其除了靶向破骨细胞外，还可以靶向TAMs发挥抗肿瘤作用[36]。这一系列重要发现都证明骨肿瘤微环境中的TAMs、CCL5是抗骨转移的重要靶点，在未来的骨靶向药物开发中应予以重点关注。此外，成骨细胞衍生的WISP-1蛋白、破骨细胞表达的NRP2、骨髓巨噬细胞吞噬介导的高表达CXCL5、介导前列腺癌溶骨性骨转移的靶向黑色素瘤细胞黏附分子(MCAM)都是潜在的作用靶点[8,37-39]。

2.免疫检查点抑制剂联合放疗新组合的曙光：包括针对PD-1/PDL-1、CTLA4的免疫检查点抑制剂(immune inhibitor of checkpoints, ICIs)已被应用在多种免疫“热”肿瘤。遗憾的是作为免疫“冷”性的前列腺癌，其肿瘤突变负担低，T细胞较低的肿瘤浸润及免疫抑制细胞在肿瘤微环境中占优势，导致对ICIs的疗效一直存有争议。其中一项临床研究对比了伊匹单抗与安慰剂在化疗后进展的mCRPC患者中的疗效，发现二者对患者总生存期的影响没有显著差异[40]。另一项队列研究显示帕博利珠单抗对先前接受化疗和靶向内分泌治疗及骨转移的mCRPC患者显示出抗肿瘤活性及可接受的安全性[41]。为了克服免疫“冷”性肿瘤的低反应性，联合治疗例如ICIs联合PARP抑制剂、ICIs联合放疗等成为目前主要的研究方向，其中以ICIs联合放疗最具有治疗潜能。一项最新的Ⅱ期单臂临床研究采用阿维鲁单抗联合立体定向放疗治疗mCRPC，疾病控制率为48%；患者中位无进展生存期为8.4个月。这种新型的联合治疗为转移性前列腺癌带来了新的曙光。其理论依据主要在于放疗后细胞损伤诱导核酸释放到细胞质中，DNA片段激活STING信号通路，而RNA片段刺激Rig-I样受体。这两个途径同时激活NF-κB，进而促进Ⅰ型干扰素的转录表达。干扰素的分泌导致抗原提呈细胞以及肿瘤浸润效应细胞NK和CD8+T细胞的募集。同时诱导肿瘤PD-L1表达上调，使这些肿瘤细胞对PD-L1抑制剂敏感[42]。随着研究的深入，期待ICIs联合放疗在转移性前列腺癌，尤其是骨转移的治疗上有一个更好的结果。除了上述组合外，作为内照射的核素治疗，其发射α粒子的放射性元素(例如镭-223)展示出对前列腺癌骨转移的良好疗效[43]。目前将发射α粒子的治疗元素与其他治疗方案包括化疗、雄激素受体靶向药物、DNA 修复抑制剂相结合，以探寻一些协同增效的组合方法。其中以PSMA结合α粒子靶向治疗前列腺癌骨转移最有前景，相关的药物actinium-225 和thorium-227正在研究中[44]。

3.多学科诊疗的成熟：对于前列腺癌骨转移的诊疗，还涉及到肿瘤科、疼痛治疗科、骨科、核医学科、影像科、病理科等，如何为患者制定最佳的诊疗方案需要多学科各部门的协助。我国早在2005年已开展前列腺癌多学科诊疗(multi-disciplinary treatment, MDT)，经过十几年的发展，MDT模式也趋于成熟，在这样的时代机遇下，能使前列腺癌骨转移患者得到更好的诊治。中国临床肿瘤学会前列腺癌诊疗指南推荐有条件的医院应建立前列腺癌MDT团队。此外MDT还可以减少患者就诊于不同学科间的等待时间，减轻患者的经济负担。