费丽红 韩丰 马德发 万里 章艳红 冀子中

作者单位：233000 蚌埠医学院（费丽红 冀子中）

314000 浙江省嘉兴市第一医院（费丽红 韩丰 马德发 万里 章艳红 冀子中）

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤。胃镜检查是检出胃癌的主要手段，尤其是窄带成像放大内镜对判断胃黏膜病变的准确性具有显著优势。而胃蛋白酶和胃泌素-17作为临床上筛查早期胃癌无创、简单、易普及的血清学标志物，广泛应用于临床。本文综述胃蛋白酶原、胃泌素-17、窄带成像技术及放大内镜在早期胃癌筛查中的临床应用。

1 胃蛋白酶原与早期胃癌

胃蛋白酶原（PG）是胃粘膜分泌的具有特异功能性酶-天冬氨酸蛋白酶的前体，在酸性条件下易被激活，主要由2个亚型组成，即胃蛋白酶原-I（PG-I）和胃蛋白酶原-II（PG-II）。PG-I主要由胃底腺体的胃主细胞和颈粘液细胞分泌。PG-II由胃底腺、胃窦幽门腺和近端十二指肠Brunner腺等粘膜腺体分泌。PG大部分存在于胃腔内，约1%可透过胃黏膜毛细血管进入血液循环，因此当胃粘膜发生萎缩和（或）胃腺体减少时，血清PG-I与PG-I/PG-II比值（PGR）通常会发生变化［1-4］。慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生和胃癌患者的血清PG-I和PGR水平均低于正常人［5-6］。葛勤利等［7］对300例经胃镜和病理确诊为胃溃疡、萎缩性胃炎、胃癌、十二指肠球部溃疡的患者检测血清PG和G-17水平，研究结果显示胃癌组和萎缩性胃炎组的血清PG-I和PGR水平明显降低。曹勤等［8］将458例胃十二指肠疾病患者纳入研究，发现在慢性胃炎向胃癌前病变和胃癌发展的过程中，血清PG-I和PGR水平呈逐渐下降趋势；PG-I诊断萎缩性胃炎的临界值为82.30 μg/L，敏感性为85.9%，特异性为75.1%；PGR诊断萎缩性胃炎的临界值为6.05，敏感性为78.3%，特异性为71.6%；血清PG-I和PGR水平与胃粘膜萎缩程度的变化呈正相关；胃体萎缩时的PG-I和PGR水平显著低于胃窦萎缩，与张玲霞等［9］的研究结果相似。郭秀丽等［10］回顾性研究检测非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎和胃癌患者的血清PG-I和PGR水平，结果显示血清PG-I和PGR诊断胃癌的最佳临界值、敏感性和特异性分别为74.8 μg/L、90%、75%和4.46、75%、82%。综前，血清PG水平对判断胃粘膜是否发生萎缩以及萎缩的部位、程度均有独特优势。MCNICHOLL等［11］却提出血清PG水平对筛查胃粘膜病变没有特殊意义，推测可能与人群、地域差异有关。目前，国外学者将PG-I≤70 μg/L且PGR≤3.0作为胃癌筛查标准［12］，我国对高发区胃癌筛查通常采用PG-I≤70 μg/L且PGR≤7.0的标准［13］。

2 胃泌素17与早期胃癌

胃泌素-17（G-17）主要由胃窦和十二指肠G细胞分泌，是反映胃窦黏膜状况的一种重要胃肠激素［14］。早在20世纪90年代初，G-17已作为反映胃粘膜形态和功能的血清学标志物［15］。G-17浓度取决于胃内PH和胃窦G细胞的数量，当发生以胃体细胞为主的胃黏膜萎缩时，胃内壁细胞数目减少会引起胃酸分泌减少，胃窦G细胞抑制作用减弱，G-17水平升高；反之，当发生以胃窦细胞为主的胃黏膜萎缩时，胃窦G细胞数目较少，分泌功能降低，G-17水平降低。因此，G-17水平也可作为胃黏膜病变的血清学标志物。

张玲霞等［9］研究218例不同萎缩部位萎缩性胃炎患者的血清学变化发现，胃窦萎缩和全胃萎缩患者的G-17水平明显低于胃体萎缩的患者，G-17诊断萎缩性胃炎的临界值为7.35 pg/mL，其敏感度和特异度分别为51.2%、73.1%，与邬建民等［16］的研究结果一致。王冬梅等［17］通过体外培养研究胃癌患者NM的形成与胃泌素时发现，胃癌患者SGC-7901和AGS表达CCK-BR，胃泌素通过与CCK-BR结合激活细胞增殖、炎症反应等多种信号通路，增强了胃癌细胞体外增殖能力。动物实验已进一步证实，血清胃泌素水平在慢性胃炎向胃癌发展过程中呈升高趋势，可作为筛查胃癌的重要指标［18］。G-17有类似血清PG的作用，可用于判断胃粘膜是否发生萎缩及其萎缩部位，G-17水平升高对判断或促进胃癌细胞增殖和血管形成有重要依据。2015年“中国早期胃癌筛查方案”国际研讨会提出，G-17≤1 pmol/L或G-17≥15 pmol/L可作为胃癌筛查的另一指标［19］。

3 胃蛋白酶原联合胃泌素17与早期胃癌

胃黏膜发生萎缩时，胃蛋白酶原和胃泌素-17通常会发生变化，多数研究表明血清学指标的联合检测有助于提高胃癌筛查的精准性。国外一项前瞻性、多中心研究［20］将胃蛋白酶原和胃泌素17（新ABC法）联合应用，评估胃癌的发生风险，筛查高危人群，研究发现血清G-17和PG水平在胃黏膜发生萎缩时呈下降趋势，而且PG和G-17分别随胃窦或胃体的萎缩程度加重而降低，幽门螺旋杆菌阳性患者更为明显，其联合诊断胃癌前病变的敏感度和特异度均较高。李梦颖等［21］研究血清胃蛋白酶联合胃泌素在胃癌及癌前病变中的诊断价值，将“PGⅠ≤70 μg/L且PGR≤7.0”界定为PG阳性，“G-17≤1 pmol/L或G-17≥15 pmol/L”界定为G-17阳性；A 组，G-17（-）、 PG（-），B 组，G-17（+）、PG（-）或 G-17（-）、PG（+），C 组，G-17（+）、PG（+），A 组代表血清学阴性，B组和C组代表血清学阳性；血清学筛查结果与病理结果相比较，PG联合G-17在灵敏度、特异度和诊断符合率等方面均有明显优势。陈卿奇等［22］亦研究证实，PG和G-17联合检测的曲线下面积优于单项指标检测，敏感度为83.7%，特异度为76.8%。目前，我国学者根据国情制定了一套基于PG、G-17、年龄、性别、HP抗体共五个变量的新型胃癌筛查评分系统［23］，这五个变量也被认为是与胃癌最为相关的因素，通过分值高低将筛查人群分为高、中、低危三型，17～23分为高危，12～16分为中危，0～11分为低危，此种量化标准将有助于更快、更方便提高胃癌检出率，但仍需时间验证。

4 窄带成像联合放大内镜与早期胃癌

内镜活组织检查已广泛应用于消化道疾病的筛查诊断，以白光内镜为主，然而白光内镜在胃黏膜病变有其局限性，窄带成像技术（NBI）进一步提高了诊断胃黏膜病变的准确率。NBI利用血红蛋白对不同光线的吸收峰值，通过胃黏膜上微血管中的血红蛋白对窄波光的强吸收作用和黏膜表面所形成的强反射形成鲜明对比，将浅表粘膜的结构和血管结构清楚地显示出来［24］。放大内镜（ME）是一种将胃黏膜表面小凹结构和黏膜微血管网形态放大几十甚至上百倍的显微内镜技术［25］。当胃黏膜病变时，它的微细结构会发生变化，如胃黏膜微细血管会变模糊、紊乱而失去其正常形态，胃黏膜腺体扩张或异性增生，与周围组织形成分界线。YAO等［24］研究指出，窄带成像联合放大内镜（NBI-ME）技术非常有益于早期胃癌的诊断，NBI-ME下不规则的微血管模式和（或）不规则的微表面模式，及清晰的分界线是早期胃癌的特征，并经证实可信。八尾学者［26］建立的VS分类系统亦是基于此种模式鉴别早期胃癌，若放大内窥镜检查没有发现病变与周围粘膜之间的分界线，排除癌的阴性预测值可达100%，故NBIME被称为胃癌诊断的“光学活检”。EZOE等［27］探讨传统的白光内镜与窄带成像放大技术在胃癌诊断中的准确性，采用八尾学者的VS的分类标准，将白光内镜下发现的病灶以1∶1比例再随机分配使用白光内镜或NBI-ME检查，使用秒表记录开始观察至内窥镜诊断的时间间隔，以病理结果为金标准；研究证实NBI-ME下诊断胃癌的准确性（90.4%）和特异性（94.3%）远高于白光内镜，且NBI-ME联合白光内镜的准确性（96.6%）和特异性（96.8%）优于单独使用NBIME，时间差异在可允许范围内。滕腊梅等［28］就NBI-ME模式下对比白光内镜鉴别早期胃癌进行对比研究，将白光内镜发现异常病灶并予活检的患者择期NBI-ME检查，以病理为金标准，两者诊断结果比较，NBI-ME鉴别早期胃癌在特异性（90.6%）、敏感性（89.2%）、准确性（90%）等方面均优于白光内镜。KIYOTOKI等［29］分别采用NBI-ME技术和靛胭脂染色技术判断行ESD治疗的早期胃癌患者肿瘤边界，发现NBI-ME对判断肿瘤边界的准确率远高于靛胭脂染色（97.4%vs 77.8%）。综前，NBI-ME可以更直观地观察胃黏膜变化，在诊断胃粘膜病变及病变定位等方面均优于传统内镜技术。

5 小结与展望

2014 年《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见》［24］提出，虽然我国胃癌的发病率逐渐下降，但因人口基数大，而且胃癌发病率有明显的地域、年龄、性别差异，西北地区和东南沿海是胃癌的高发区，男性发病率为女性的2倍，农村高于城市，死亡率也随着年龄的增加而增长。近年来，血清学标志物和窄带成像放大技术逐渐成熟，提高了早期胃癌的筛查覆盖率，对降低胃癌发病率和死亡率具有重要意义。我国学者提出的联合血清学指标检测进行胃癌筛查，适应中国国情。目前，新型内镜检查费用较高，技术水平要求也高，因此基层医院普及率较低，故若需要对血清学指标异常患者进一步筛查，新型内镜的成本是将来考虑重点。