张秀琳 张臻年 赵杨

作者单位：210000 南京中医药大学（张秀琳）

210000 南京中医药大学第三附属医院（张臻年 赵杨）

帕金森病（PD）是一种进行性中枢神经退行性疾病，临床见震颤、运动迟缓、肌强直和体位不稳等特征性运动障碍表现。据统计，我国65岁以上人群的PD患病率为1.7%，至2030年中国PD患者将占全球的50%［1］。PD不仅严重影响患者的生活质量，且与全因死亡风险增加两倍以上有关［2］。目前，PD的临床治疗仍不理想，药物治疗效果会随着病情的发展而降低。已有研究证实，运动与PD的发病率降低相关［3］，运动疗法或肢体训练可以延缓PD患者、动物PD模型的症状发展。本文综述运动对帕金森病的运动和非运动症状的作用机制及影响。

1 运动干预帕金森病临床症状的作用机制

1.1 抑制兴奋性神经递质 PD以多巴胺能神经元丢失为主要病理特征，而多巴胺能神经元的丢失导致纹状体神经元细胞外谷氨酸（Glu）浓度上升，突触前末端Glu释放增多，增加了对突触后膜的兴奋性毒性，由此出现运动障碍。PD治疗主要目标是通过增强多巴胺能神经传递或减少谷氨酰胺能神经传递而使间接途径失活。CHEN等［4］建立PD大鼠模型，予4周跑步机训练干预。结果提示，运动干预可通过上调纹状体mGluR3 mRNA表达，激活mGluR2/3，抑制Glu释放，从而缓解运动功能障碍。另一项PD大鼠模型研究也表明，跑步机训练对PD相关运动障碍的改善可能通过抑制纹状体神经元的自发放电活动，从而降低皮质纹状体Glu通路活性，抑制纹状体神经元兴奋性［5］。

1.2 抑制神经炎症及相关炎性反应 神经炎症可诱导小胶质细胞激活、线粒体功能障碍、NF-κB、促炎细胞因子和活性氧产生［6］。运动训练则抑制小胶质细胞激活，并通过改变多种代谢和转录过程来减轻炎症［7］。HU等［8］报道运动干预可下调T细胞激活相关的基因表达，逆转与PD相关T细胞激活通路增加，以抑制炎症反应，从而改善PD临床症状，包括运动障碍及平衡失调。SZYMURA等［9］以健康老年人和PD患者为研究对象，结果表明中等强度的平衡锻炼干预可抑制疾病发展或年龄增长所导致的循环中促炎细胞因子水平增高。此外，定期运动可诱导神经保护机制来减少炎症反应，但并不能表明运动可以改善大脑功能。

1.3 改善线粒体功能，抑制氧化应激反应 线粒体功能障碍及氧化应激反应与PD发生密切相关。线粒体功能障碍产生大量活性氧，并导致多巴胺能神经元死亡［10］。运动可抑制氧化应激反应，增加内源性抗氧化保护，减少活性氧生成［11］。DJ-1具有清除线粒体活性氧作用，使神经元细胞免于氧化应激反应，发挥神经保护功能，在动物模型研究中运动可上调PD 相关 DJ-1 表达［12］。

1.4 增加脑源性神经营养因子 PD患者存在脑源性神经营养因子（BDNF）水平下降的特征，而运动可以增加PD患者的血清BDNF水平［13］。BDNF参与大脑神经细胞存活、突触可塑性及维持神经系统正常，故而可预防多巴胺能神经元损伤，这或许是潜在的治疗靶点。当前研究表明，有氧运动对神经退行性疾病有着不同方面的积极作用，其中定期的有氧训练可上调BDNF水平，增强神经可塑性，促进运动功能改善［14］。

1.5 抑制细胞凋亡 凋亡是PD神经元死亡的主要机制。LEE等［15］认为跑步机训练通过抑制反应性星形胶质细胞和小胶质细胞激活的途径，抑制小脑浦肯野细胞凋亡，增强运动平衡和协调，以改善PD大鼠的运动功能。JANG等［16］提出，跑步机训练抑制神经毒素α-syn增加，调节自噬相关蛋白活性；同时上调抗凋亡蛋白BCL-2水平，抑制促凋亡蛋白caspase-3和BAX的激活，降低细胞凋亡，是对PD小鼠神经保护的重要机制。

1.6 促进PD细胞移植后恢复 PD运动功能障碍归结于多巴胺能神经元衰退，细胞移植是治疗神经退行性疾病的重要技术，通过诱导内源性神经干细胞再生等机制发挥作用。研究表明，运动可增加细胞移植后PD大鼠多巴胺能神经元的存活数量，促进神经突从移植物向纹状体背外侧延伸［17］。

1.7 减轻黑质致密部多巴胺能神经元丢失 大量研究已经证实，药物或手术等都可以缓解PD运动功能障碍，但并非所有方案都可提高纹状体多巴胺浓度或促进黑质致密部多巴胺能神经元再生［4］。目前动物实验研究提出，跑步机训练可同时改善PD运动障碍和保护神经功能。一方面，运动主要促进多巴胺生物合成酶-酪氨酸羟化酶增加，预防和减少黑质致密部多巴胺能神经元丢失，减轻神经毒素对多巴胺能神经元的损伤［16，18］。另一方面，运动干预增强黑质纹状体线粒体有氧代谢功能及合成ATP，以满足神经元能量需求，抑制多巴胺神经元凋亡［19］。

2 运动干预帕金森病运动及非运动症状

2.1 改善运动迟缓 LAUZE等［20］回顾1981～2015年行运动干预PD患者的研究，指出运动对多种临床症状存在不同程度的改善作用，尤其是改善四肢力量和速度。RIDGEL等［21］报道，高节奏的骑车能快速改善运动功能及灵活性，同时提升23%上肢运动速度，这种强化下肢运动干预对上下肢均有效的治疗方案，对于肢体僵直及震颤而无法进行上肢运动的PD患者是理想的选择。运动迟缓是PD主要特征，而肌肉激活模式受损为运动迟缓提供了生理基础［22］。KRUMPOLEC等［23］认为定期运动干预通过长期维持肌肉功能及代谢以改善早期及中期PD患者的运动迟缓、行走速度等。

2.2 调节姿势平衡，改善步态异常 跑步机和阻力锻炼等强化下肢锻炼对PD患者的运动功能障碍有不同程度的改善，SHAH等［24］提出，高频率下肢锻炼对PD的疗效可能与丘脑-皮质连接性改善相关。而MIREK等［25］认为上肢功能锻炼对步态稳定同样重要，上肢与下肢的协调中断都会影响平衡稳定，通过锻炼促进PD患者腰椎、颈椎、肩关节、肘关节活动度的恢复，其次联合步态与平衡锻炼，可改善整体步态的稳定性。MESSA等［26］发现强化上肢锻炼可显著改善PD患者统一帕金森病评分量表（UPDRS）-Ⅲ和认知量表，对姿态平衡与稳定性同样有效；影像学指出，运动增强中枢整合前庭信号与其他感觉系统传入信号的能力。GIARDINI等［27］认为，由失衡所致的步态异常，短期的平衡训练足以改善轻至中度PD患者行走功能。ANDERSON等［28］通过镜像训练、脊椎牵引、脊椎调整以及步态康复治疗，在第5及第21个月的随访中，PD患者的症状明显改善。但该研究仅以个案作为报道。另外，平衡和肌肉强化锻炼及跑步机方案，均可降低PD患者跌倒风险，并且这种改善可维持1月以上。HSUEH等［29］发现短期运动对由6-OHDA诱导的抑郁行为、认知障碍和步态损伤均有改善作用。

2.3 改善本体感觉障碍 本体感觉障碍是PD的常见特征。PD患者的本体感觉障碍可能与皮质运动区及运动前区的多巴胺能异常与基底核对感觉信息的整合异常有关，导致运动精确度、姿势平稳异常［30］。目前无论是药物或者脑深部电刺激对本体感觉障碍的改善均有限，辅助躯体感觉为中心的行为锻炼或许是个可实施的方案。ELANGOVAN等［31］认为持续性精确的小幅度手腕弯曲或伸展运动，适用于轻度至中度的PD本体感觉障碍，但作用仅限于锻炼过的关节活动范围内，在相同的关节自由度内，可转移到未经锻炼的运动任务中。本体感觉包括位置觉和感知肢体是否运动。通过肢体锻炼，将本体感觉信息传入大脑运动网络，促使肌肉收缩，完成四肢运动。持续的运动锻炼使肢体产生运动适应。运动适应包括运动、视觉和躯体感觉系统的同步和持久的变化［32］。临床上将太极、瑜伽等躯体记忆的锻炼作为辅助治疗方案便是基于此原理。

2.4 减轻认知功能障碍 运动可改善UPDRS评分，延缓疾病进展及运动功能衰退［33］。动物实验模型中，长期中强度跑步机训练，不仅显著缓解运动功能障碍，同时改善PD非运动症状，如认知功能［12］。PD患者的临床研究中，跑步机锻炼同样可以有效改善认知功能［34］。观察性研究中，运动可降低非PD老年患者的认知能力下降的患病率［35］，而且对于未达PD诊断标准出现轻度PD症状的人群，同样可以改善运动功能及降低认知能力下降的风险［36］。SILVA等［37］回顾10年间运动干预对PD病患者认知功能影响的研究，指出运动干预显著改善整体认知功能、持续注意力。同时，每周进行3次，每次60分钟，持续24周的跑步机锻炼，更利于认知功能的提升。

3 小结

综上所述，临床及药物诱导的PD动物模型研究均支持运动干预的有效性，包括病理生化、运动及非运动症状。尽管运动干预作用有限，但鉴于当前未出现疗效显著、作用持续时间长的药物来延缓甚至逆转神经退行性进展，因此，无论是改善PD患者运动及非运动功能，还是延缓病情进展，药物与运动的动力学相结合无疑是增效的治疗方案。目前关于运动干预仍有许多问题值得探索，包括：（1）何时干预：尽管有研究指出即使在PD晚期，运动干预仍然具有神经保护作用，仍缺乏大样本量研究；（2）运动持续时间：患者依从性受疾病持续时间和疼痛影响，需要进一步探索不同个体所需的最佳运动干预时间以及如何提高依从性；（3）性别差异：目前缺乏针对性别分类的运动锻炼方案，而男性和女性存在生理上的差异。