高丽，夏恩兰

纵隔子宫是最常见的先天性子宫发育畸形，发生率占所有子宫畸形的80%～90%[1]，育龄期妇女的发病率为2%～3%[2]。纵隔子宫是胚胎发育过程中双侧副中肾管融合后纵隔吸收障碍导致的，一般发生在妊娠第10～12 周[3]。从形态学方面，纵隔子宫能导致宫腔形态异常，是不孕症及产科不良结局的诱因之一，这是临床关注纵隔子宫的主要原因。据文献报道，与纵隔子宫相关的不良产科结局包括流产、早产、胎儿生长受限和胎位异常等[4]。然而，并非所有纵隔子宫患者都会出现上述问题，仍有很多患者可正常妊娠并足月分娩[5]。现复习近年来关于纵隔子宫的相关研究，从基因水平及解剖结构综述纵隔子宫的病因，探讨其诊疗现状及进展。

1 纵隔子宫的病因

1.1 基因水平研究胚胎发育过程中，双侧副中肾管融合最终形成输卵管、子宫、宫颈和阴道上端。纵隔子宫是胚胎发育过程中双侧副中肾管融合后纵隔吸收受阻所致，宫腔内留有嵴状隔板，达宫颈内口者为完全纵隔，未达者为不全纵隔。目前认为纵隔子宫的主要原因包括环境因素和医源性因素，如暴露于电离辐射、服用己烯雌酚或甲氨蝶呤等[6]。越来越多学者开始从基因水平揭示纵隔子宫的病因。Liatsikos等[7]检测了正常妇女和纵隔子宫患者的同源盒基因A10（HOXA10）和HOXA11 基因序列，发现纵隔子宫患者存在基因变异（P38R），其母亲也具有该突变基因。HOXA10 和空通气孔同源框2（empty spiracles homeobox 2，EMX2）基因是胚胎形成过程中与子宫发育密切相关的转录因子。在成年女性子宫HOXA10 的充分表达是子宫内膜容受性和胚胎着床的必要条件。EMX2 直接调控HOXA10 和Teneurin 跨膜蛋白1（Teneurin transmembrane protein 1，TENM1）基因在胚胎形成和分化过程中的表达[6]。Zhu 等[6]研究发现与正常女性相比，不全纵隔子宫患者HOXA10基因表达的mRNA 和蛋白明显减少，而TENM1 和EMX2 表达产物增多，这种基因表达异常可能导致了不全纵隔子宫的发生。Kulp 等[8]发现与正常女性相比，纵隔子宫患者HOXA10 基因有4 个CpG 位点甲基化降低。Zhu 等[9]在1 例完全纵隔子宫患者发现HOXA11 基因序列存在一个错义突变c.763G＞A（p.E255K），并证明了该突变破坏了HOXA11 的DNA亲和力，干扰了HOXA11的转录活化能力，说明HOXA11突变是苗勒管畸形的病因之一。Luo 等[10]对3 例患有纵隔子宫的同胞姐妹进行了超低通全基因测序，发现了1 个非常罕见的纯合变异（CDC42BPB:c.2012G＞A:p.R671Q），通过分析发现这一变异仅存在于该家族，可能导致了纵隔子宫的形成。目前关于纵隔子宫病因的基因水平的相关研究并不多，还需更深入地探讨纵隔子宫发病的分子生物学机制。

1.2 解剖结构研究纵隔最早被认为以纤维结构为主，肌纤维组织很少，并且无血管分布，尤其在宫腔镜电切过程中纵隔切面组织苍白，几乎无出血，使得很多学者对此观点深信不疑。随着对纵隔结构的不断深入研究，学者们发现纵隔结构并非如此，纵隔中有较多的肌纤维组织并交错编织，肌纤维不规律的收缩可能是导致流产发生的原因。既往研究认为纵隔是无血管的，关于纵隔的血管分布，也有研究通过免疫组织化学方法发现纵隔存在血管分布，但其血管面积明显小于正常子宫壁，经过纵隔的血流量也会减少，这可能也是导致不良妊娠结局的原因。Fascilla等[11]对纵隔组织进行了完整的病理分析，发现随着纵隔增厚组织呈现肌瘤样结构，表现为肌细胞被较薄的胶原纤维包绕，形成大小不等的肌瘤样结节，中等大小的血管位于肌细胞周围的胶原纤维中，肌瘤样结节中仅分布少量毛细血管，而这一结构主要位于宫底部，并形成了2 个圆形结构，被称为“米奇耳朵”，随着纵隔向下这一结构逐渐变薄，但在纵隔游离端水平再次增厚。位于纵隔顶端和“米奇耳朵”结构之间的肌纤维不同于正常肌层，呈平行分布。位于宫底的纵隔顶端结构复杂，表现为在胶原组织的背景下分布不规则肌纤维岛，类似于肌瘤的结构，并融入子宫前后壁，从冠状切面看类似于水平放置的字母“H”，这一研究详细描述了纵隔肌纤维和胶原纤维分布与正常肌层的差异，这一差异也阐明了纵隔子宫导致不孕以及不良妊娠结局的组织结构基础。

另外，有研究发现纵隔处子宫内膜对排卵前激素水平改变不敏感，排卵前期纵隔子宫覆盖的内膜腺体开口数量相较子宫侧壁少，这可能是纵隔子宫导致原发性不孕的原因之一。也有研究发现纵隔被覆内膜血管内皮生长因子（VEGF）受体的表达低于正常子宫内膜，由此推测该受体异常表达也是纵隔子宫的异常表现之一。Abdel Moety 等[12]分析41 例纵隔子宫患者发现，原发性不孕患者的纵隔纤维组织较多，而有复发性流产史患者的肌层成分较多。由此可见，纵隔结构中肌纤维分布、内膜血管及腺体的异常是纵隔子宫患者不良妊娠结局的影响因素之一。

2 纵隔子宫的诊断

纵隔子宫可通过超声（包括三维超声）、子宫输卵管造影（hysterosalpinography，HSG）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、宫腔镜进行诊断，对于难以鉴别的双子宫还可以通过腹腔镜进行诊断[13]。临床中超声检查因其方便、经济、准确性高的特点，在纵隔子宫的诊断中应用广泛，尤其是三维超声。有研究统计发现三维超声诊断不全纵隔子宫的特异度达到了100%，敏感度为80.6%，而对完全纵隔子宫的特异度及敏感度均可达到100%[14]。而且三维超声与MRI 的诊断一致性达到100%，两种方法测量结果差异非常小，有很好的一致性，因此三维超声一定程度上可以替代MRI[15]。

临床中诊断纵隔子宫参考的分类方法主要有美国生殖医学学会（ASRM）分类诊断标准以及欧洲人类生殖与胚胎学会/欧洲胃肠道内镜学会（ESHRE/ESGE）分类诊断标准。2016 年ASRM 修订的先天性子宫畸形分类标准将纵隔子宫定义为：子宫内纵隔顶点与双侧子宫内膜形成的夹角为锐角（＜90°），两侧宫角部内膜顶点连线中点距离纵隔顶端最低点的距离＞1.5 cm，子宫底外部轮廓向外隆突或向内凹陷深度＜1.0 cm，诊断为纵隔子宫，根据纵隔是否达宫颈内口分为不全纵隔子宫和完全纵隔子宫。完全纵隔子宫可以合并单宫颈、宫颈部纵隔和双宫颈，也可同时合并阴道纵隔[16]。2013 版ESHRE/ESGE 分类诊断标准将纵隔子宫定义为：子宫底浆膜层内陷小于子宫壁厚度50%，并且宫腔内隔的厚度大于宫壁厚度的50%[5]。这2 种分类模式各有利弊。ASRM 分类诊断标准将子宫纵隔长度＜1 cm、纵隔两侧内膜夹角＞90°的子宫诊断为正常/弓形子宫，不推荐手术治疗[16]。但纵隔长度为1～1.5 cm、纵隔内膜夹角＜90°的患者没有明确分类，成为该分类系统的灰色地带。但ESHRE/ESGE 分类可将ASRM 不能分类的患者归为纵隔子宫，同时也将一部分正常/弓形子宫定义为纵隔子宫，因而选择ESHRE/ESGE 分类诊断标准则不可避免地存在过度诊断的风险[5]。

因这2 种诊断方式在临床中存在不同程度的不足之处，有学者提出了其他的诊断方法。郑芳媛等[14]提出了超声诊断标准，即测量子宫内膜凹陷（indentation depth，I）与浆膜层-纵隔顶端间距（indentation to-wall-thickness，WT）的比值来区分纵隔子宫与弓形子宫，当（I∶WT）×100%＞50%诊断为纵隔子宫。该方法可避免测量内膜凹陷形成的角度误差，可控性和可操作性更强。波兰的15 名先天性生殖道畸形专家（congenital uterine malformation by experts，CUME，其中包括5 名临床医学专家、5 名超声医学专家、5 名外科手术专家）共同推荐的诊断标准建议：通过三维超声测量子宫冠状面，测量内膜内陷深度≥1 cm，内膜凹陷角度＜140°，（I∶WT）×100%＞110%诊断为纵隔子宫[17]。CUME 诊断标准的受试者工作特征曲线下面积（AUC）达到了0.96～1.00，很好地避免了ESHRE/ESGE 分类诊断标准过度诊断的风险以及ASRM 标准的诊断不足风险，具有较高的准确性。尽管如此，CUME 诊断标准仍存在一定局限性，因其尚缺乏在不孕症及流产高风险或低风险人群中适用性评价的临床研究，而且该诊断方法高度依赖三维超声，评估者对于三维彩超的熟练程度不同可能造成诊断的差异性，影响诊断结果。

3 纵隔子宫的治疗

3.1 纵隔子宫手术治疗宫腔镜的应用将纵隔子宫的治疗带入了微创手术时代，20 世纪70 年代宫腔镜成为治疗纵隔子宫的一线手术方式。目前在我国使用最为普遍的是单极和双极宫腔镜电切镜，有研究者通过对单、双极电切术进行随机对照研究发现，2 种手术方法对术后生育结局的影响没有显著差异，但双极电切的手术时间、术中灌流液体吸收率和宫颈损伤的发生率更有优势。因此，从手术安全性方面来说，选择双极电切可降低手术并发症的发生[18]。近年来随着宫腔镜手术器械的发展，冷刀手术器械的应用日益广泛。马宁等[3]对比了冷刀手术和双极电切手术在治疗纵隔子宫方面的特点发现，冷刀手术的手术时间比双极电切手术更短，手术创面的上皮化过程更快，2 种手术的出血量没有显著差异，且2 种手术均无并发症和残隔发生。Daniilidis 等[19]发现采用冷刀手术和电切手术的患者术后生育结局没有显著差异。因此，就术后创面上皮化而言，冷刀比电切更具有优势。

纵隔子宫手术治疗可以改善妊娠结局，增加妊娠率，增加足月妊娠率及活产率，降低流产率及早产率，同时不推迟辅助生殖的时间，而且不论纵隔大小，手术都能改善生育结局，不推荐对没有发生异常生育结局的女性进行手术治疗[20]。Paradisi 等[21]认为，不论纵隔大小，宫腔镜子宫成形术都能显著改善不完全纵隔子宫患者的生育能力，且生育结局与既往产科史无关。而Wang 等[4]认为手术可以明显降低小纵隔患者（纵隔长度≤2.5 cm）的不孕症发生率，但对完全纵隔子宫和大纵隔（纵隔长度＞2.5 cm）患者的不孕症发生率无显著改善。且完全纵隔子宫患者术前复发性流产率低于不全纵隔子宫患者，手术后完全纵隔子宫患者的不孕症发生率反而高于大纵隔患者，且通过12 个月的随访，其妊娠率也显著低于小纵隔患者。

3.2 纵隔子宫治疗的争议目前有很多研究证实，采用ESHRE/ESGE 分类诊断标准存在过度诊断和过度治疗的风险，并且该分类系统并未对此提出推荐的解决方案，从而导致对术后残隔区分困难，导致不必要的再次手术，增加患者不必要的医疗成本[22]。相反，对纵隔子宫治疗倾向保守的研究中又必须面对治疗不足的风险，对随访观察过程中发生不良妊娠结局的患者进行手术治疗，对于年龄较大的患者会付出更高的时间成本和医疗成本[23]。因此，对于何时选择手术治疗还需有高质量的随机对照研究的证据支持[24]。

目前有关纵隔子宫手术治疗的研究结论主要来自回顾性研究和前瞻性对照研究。世界卫生组织（WHO）临床试验注册中心有2 项正在进行的纵隔子宫手术治疗的随机对照试验（ISRCTN28960271，NTR1676）[23]。其中NTR1676 研究已开展11 年，因招募患者及随机化分组困难，该研究分别于2011 年、2015 年扩大入组标准，纳入了ESHRE/ESGE 分类诊断标准的育龄期纵隔子宫患者，以及既往有不孕症、复发性流产及早产的女性，将患者随机分为宫腔镜手术组和期待治疗组，随访至第1 次临床确诊妊娠或随机分组后1 年[24]。期待该研究结果为临床工作提供有价值的指引。

4 结语与展望

有关纵隔子宫发生的病因至今仍未明确，ESHRE/ESGE 分类诊断标准和ARSM 分类诊断标准存在一定的不足，虽有学者已提出解决方案，但缺乏结合临床的研究验证其适用性。虽然宫腔镜纵隔子宫电切术已成为纵隔子宫的一线治疗方法，但手术的时机、手术的方式步骤并没有统一规范。因此还需更多高质量研究完善纵隔子宫诊断标准并指导纵隔子宫的治疗。