黄小燕 王荟荟 张香红 赵岩 余勤

作者单位：1. 730000 甘肃 兰州，兰州大学第一临床医学院

2. 730000 甘肃 兰州，兰州大学第一医院呼吸与危重症医学科

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是一种常见的睡眠障碍，主要以夜间反复低氧血症、高碳酸血症、睡眠片段化和交感神经兴奋为特征。根据1993-2013年公布的流行病学数据显示，大约有17%的女性和22%的男性存在睡眠呼吸暂停指数(apnea hypopnea index，AHI)≥5的状态[1]。慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)定义为各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍，包括肾GFR正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查异常，或不明原因GFR下降(<60 mL/min)超过3个月。该病是近二十年来新认定的非传染性流行病，对公众健康的威胁来自疾病自身导致的终末期肾功衰竭(end stage renal disease，ESRD)，巨额的医疗支出对于患者本身难以承受，对政府的医疗预算也是一个巨大的负担[2]。近年来越来越多研究发现OSA与CKD 之间存在双向关系，无论是OSA还是CKD患者，都存在低生活质量和常年心血管疾病的困扰，认识二者之间的关系，早期有效的治疗可以提升患者存活率和生活质量。

流行病学特点

Millman等在1985年首次报道了OSA与CKD存在相关性的研究，29名血液透析的男性患者中12名被发现存在睡眠呼吸障碍症状，8名经多导睡眠监测的ESRD患者中6名被确诊为OSA[3]。与普通人群相比，CKD患者中OSA发病率要高出10倍，CKD急性加重期(eGFR<30mL/min)患者轻、中、重度OSA发病率分别为19%、34%、37%[4]。在eGFR≥60mL/min的CKD患者中OSA发病率为27%，eGFR<60mL/min的 CKD 患者中OSA发病率为41%，ESRD患者中OSA发病率高达50%～60%[5]，可见随着肾功能下降，OSA发病率增高。同样，OSA被认为是CKD发生和发展的潜在非传统危险因素。与轻度OSA患者和无OSA人群相比，中度、重度的OSA患者表现出更明显肾功能异常(更低GFR、更高尿微白蛋白排出量)，与年龄和性别相同的对照组相比OSA中CKD的发病率高出3倍[6]。

CKD加重OSA的病理生理机制

一、化学反射反应性改变

代谢性酸中毒几乎伴随着CKD的整个病程，在CKD早期，肾小管重吸收碳酸氢根离子减少和分泌氢离子减少，随着CKD进展，GFR下降，肾小球滤过酸性代谢产物减少，代谢性酸中毒逐渐加重，几乎所有终末期肾功衰竭患者均发生代谢性酸中毒[7]。酸中毒可以使外周和中枢化学感受器的敏感性增加，增加通气阈值和/或敏感性导致呼吸控制系统循环增益增加，从而导致通气不稳定。Beecroft等[8]在测量ESRD患者的化学反射反应性试验中，发现睡眠呼吸暂停和终末期肾脏疾病患者中枢和外周化学反射反应都增强了。化学感受器控制的改变使得窒息阈值以下二氧化碳分压的降低以及睡眠呼吸控制的微扰，导致睡眠过程中呼吸暂停之间短暂间隔着过度通气形成恶性循环，最终引起OSA发病[9]。

二、咽部狭窄和体液转移

OSA发病部分源于咽部狭窄，既往的研究发现ESRD患者也存在不同程度的咽部形态改变，这也为CKD导致OSA提供了另外一个机制假说[10]。与正常肾功能的OSA患者比较，合并ESRD的OSA患者存在咽部狭窄，Lyons等[11]最近的研究发现，相比较于不合并OSA的ESRD患者，合并OSA的ESRD患者总体细胞外液容量明显增加；患者MRI提示上呼吸道液体容量积累，来自于腿部的液体转移，特别是夜间腿部向颈部液体转移[12]。CKD患者水钠储溜引起机体液体负荷增加，颈围和上呼吸道阻力增加，导致肺水肿和肺容量的减少，最终引起OSA发病。

三、尿毒症神经肌肉病变

随着CKD进一步进展，肾小球滤过率进行性下降，与氧化应激、自由基活性相关的尿毒症毒素(胍化合物、甲状旁腺激素、肌醇)的积累导致运动、感觉和自主神经损伤，从而导致尿毒症肌病和神经病变，可以直接造成上气道肌肉不规则塌陷，将加重OSA发病[13]。

OSA加重CKD的病理生理机制

一、肾脏缺氧

虽然肾脏作为人体内血液灌注最丰富的器官之一，大概接受1/4心脏静息排出量，但通过肾脏的总耗氧量不到10%，因而肾脏对缺氧十分敏感。一项关于兔在低氧血症状态下，肾皮质和髓质氧耗量的研究发现，当动脉血氧含量降低5%～8%的时，肾皮质和髓质的氧分压明显降低，当氧通气量降低11%时，eGFR也随之下降了36%[14]。OSA患者的本质为慢性间歇性缺氧，可引起肾脏组织缺氧，诱导肾小管细胞的上皮-间充质转变，促进肾间质纤维化，引起肾小管周毛细血管损伤，进而造成早期肾脏损伤，随着缺氧程度增加也将导致早期肾损害往CKD进一步的发展[15]。此外，慢性的肾脏组织缺氧导致肾小管上皮细胞内线粒体功能障碍，细胞内能量利用障碍，最后触发细胞凋亡，也在CKD的发展过程中起重要作用[16]。

二、高血压

流行病学研究显示OSA与高血压互为因果，相互作用，彼此加重。OSA可通过RASS系统激活、内皮功能障碍和氧化应激等机制引起顽固性高血压[17]。一项关于检测高血压患者，尿蛋白水平的横断面研究显示，与不合并OSA的高血压患者比较，合并OSA的高血压患者尿蛋白的排除量明显增加，并且尿蛋白的排除量水平与OSA严重程度相关，可能与高血压引发肾脏硬化性肾小球病变、弥漫性肾小球硬化、肾间质纤维化、肾小球及肾小管周围纤维化和系膜肥大等有关，最后导致CKD发病[18]。

三、 交感神经系统和肾素血管紧张素醛固酮系统激活

多项证据表明交感神经过度活跃会使肾功能恶化，并导致肾结构损害，导致交感神经系统活跃的因素就包括OSA[19]。Somers等[20]通过直接多单位神经内检测交感神经系统的活跃度发现，在清醒状态OSA患者有着较高的交感神经活跃度，并且随着OSA严重程度不断升高，相反如果治疗OSA可以降低交感神经兴奋性。在一项对照研究中，通过检测尿液去甲肾上腺素、甲肾上腺素、多巴胺水平发现，OSA患者尿中儿茶酚胺水平要高于正常组[21]。OSA患者体内有着高水平的血管紧张素Ⅱ和醛固酮，RASS激活可以放大交感神经系统的兴奋作用，导致CKD的发生发展[22]。

四、氧化应激与内皮功能紊乱

OSA相关的慢性间歇性低氧类似于缺血再灌注状态，可以干扰机体活性氧(ROS)、活性氮(RNS)和机体自由基清除和形成的平衡，启动氧化应激，进而产生全身炎症反应、促进血管内皮细胞凋亡，最终导致肾脏实质细胞损伤，从而引起肾脏结构和功能的改变[23]。通过检测OSA患者清晨血浆内和呼出的氧化应激标记物，异前列腺素水平发现，OSA患者异前列腺素明显高于对照组，提示OSA患者体内高氧化应激状态[24]。通过动脉内注射维生素C后，可以观察到OSA患者前臂血流量明显增加，提示OSA患者毛细血管内皮功能障碍可能与机体氧化应激有关[25]。

治疗

一、CPAP治疗

持续气道正压通气治疗(CPAP)是中重度OSA患者的首选治疗方式，众多研究发现CPAP治疗对于合并有CKD的OSA患者有助提升肾功能，经CPAP治疗后患者原本升高的滤过分数降低，血浆醛固酮、尿蛋白排除量等下降和肾血浆流量升高，此外CPAP治疗可以增加肾脏对血管紧张素Ⅱ的反应及降低内源性RASS系统的兴奋[26]。一项回顾性队列研究中发现，接受治疗过程超过70%的夜间和治疗时间超过4小时/夜CPAP治疗的合并CKD的OSA患者，比不足上述治疗时间的患者表现出更慢的肾小球滤过率降低和更加明显的尿蛋白含量降低效果[27]。

二、非CPAP治疗

针对不同OSA患者症状，每一种治疗方案都有优缺点，并且单独的治疗方法很难达到满意的效果,接近1/3的OSA患者不能耐受CPAP治疗的长期慢性使用，因而转向替代或者新兴的治疗方法。本综述选择了部分比较成熟或者有益效果的治疗方法：(1)口腔矫治器(Oral appliances,OA)的设计原理为保持下颌骨或舌体前移位置，防止睡眠时上呼吸道塌陷。OA是一种简单、可逆、安静且成本效益高的OSA患者治疗方法，是继CPAP之后治疗OSA的第二大常用疗法。与CPAP相比，由于OSA患者对OA依从性较高，OA同样具有相似的长期疗效，可以改善睡眠，减少阻塞性呼吸暂停和低通气，降低血压，改善白天嗜睡和生活质量[28]。(2)上气道刺激(Upper airway stimulation,UAS)系统由呼吸传感器、可编程植入脉冲发生器(IPG)和刺激电极组成，IPG向舌下神经的前支传递与每个呼吸周期同步的刺激，舌头向前突出，咽腔扩大，从而解除气道梗阻。在植入后12个月随访发现，从成功率和器械利用率来看，UAS治疗表现出有限的不良事件和总体良好的结果，目前在国外已成为OSA的二线治疗,但国内鲜有报道[29]。(3)鼻腔呼吸末正压通气 (nEPAP)装置由单向阻力阀组成，这些单向阀通过利用患者自身的呼吸，以最小的吸气阻力产生正向的呼气末压力，以防止呼吸时上气道塌陷。佩戴nEPAP装置3个月后，PSG监测显示OSA患者AHI显著减少[30]。(4)上气道肌肉锻炼(Oropharyngeal exercises)主要通过舌头、软腭和咽侧壁等上气道肌肉的一系列等长和等张运动, 加强口咽部肌肉锻炼, 从而改善气道狭窄及阻塞。以AHI和多导睡眠图测定的最低血氧饱和度进行评估发现，经过3个月的运动锻炼，白天嗜睡、睡眠质量和阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度有所降低[31]。然而，目前尚缺乏以上治疗方法可延缓CKD进展的研究报道。

三、阻断RASS系统

OSA相关的间歇性缺氧可以激活RASS系统，伴随睡眠呼吸障碍的早期发病，除CPAP治疗外，RAS阻断剂已被提议作为OSA患者的药物治疗，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可以降低OSA患者的动脉压、减少呼吸暂停频率和AHI值[32]。鉴于RASS系统激活在CKD发病机制中的重要性，已经证实应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)阻断RASS系统，可以保护肾脏避免受到蛋白尿和肾功能下降的影响，并延缓向ESRD进展[33]。也有研究者认为年龄>65岁的老年患者应该慎用ACEI或ARB药物，高龄CKD患者停用ACEI或ARB后，eGFR反而有所改善[34]。

四、肾替代治疗

透析是ESRD患者的主要方式之一，透析也可以通过有效清除患者体内多余液体和毒素等改善合并ESRD的OSA患者的症状。Lyons等[35]发现通过超滤技术转移体内负荷液体可以将AHI >20/h的OSA患者，降低36%的AHI值缓解OSA。并且相比于持续腹膜透析(CAPD)，夜间腹膜透析(NPD)更能降低OSA患者的AHI值[36]。此外，ESRD患者接受肾移植手术后也可以通过降低AHI值从而缓解OSA[37]。

展 望

慢性肾脏病起病隐匿，同时患者往往忽略了OSA等非传统肾脏危险因素，从而错失早期治疗时机，最后发展为肾衰竭。目前多项研究表明OSA和CKD的双向关系，OSA患者需改变睡姿、减轻体重同时接受CPAP等治疗，从而改善夜间低氧血症、减轻全身炎症、降低交感神经活性，延缓肾脏损伤；ESRD患者也应该接受合适的透析等治疗避免体内容量负荷增加而导致恶性结果。