杜竺蔓 刘春涛

作者单位：610041 四川 成都，四川大学华西医院呼吸内科

1990 年von Herbay 等人首次提出肺肿瘤血栓性微血管病(pulmonary tumor thrombotic microangiopathy,PTTM)，并指出其特征为肿瘤细胞栓塞肺小血管，引发凝血系统激活，导致肺小动脉纤维细胞内膜增生，最终发展为肺动脉高压[1]。该病不等同于肿瘤栓子引起的肺栓塞，且病情凶险，病死率高，诊断率低，故本文对PTTM 的流行病学特点、发病机制、诊断及治疗综述如下，以加深对 PTTM 的认识。

流行病学特点

PTTM是一种肿瘤相关的少见并发症，迄今为止国内外共报道百余例，我国报道约10例，多数患者于尸检时明确诊断，仅有少数患者生前诊断。von Herbay 等人在630例恶性肿瘤病例中，经尸检确定有21例(3.3%)为肺肿瘤血栓性微血管病[1]。2013年日本学者报道2,215 例恶性肿瘤患者尸检结果，有170名(7.7%)肺肿瘤栓塞，且30名(1.4%)镜下诊断为PTTM[2]。目前报道胃癌发生PTTM最多见，胃癌相关的PTTM约占PTTM总数的26.8%～60%。一项研究对30例胃癌患者进行尸检，发现6名(16.7%)诊断为PTTM[3]。肺癌、乳腺癌、结肠癌和胰腺癌等也均有报道发生PTTM。就组织学而言，最常见组织学类型为腺癌，且虽PTTM多发生于晚期恶性肿瘤的患者，但早期未明确诊断的肿瘤患者中也有发生。就人口学特点而言，有报道显示男女比例约为1.25 ∶1，年龄范围11-89 岁，平均年龄约为56岁[3]。

临床表现

PTTM与其他常见致命性疾病具有相似的症状和临床特征，主要为呼吸困难，可表现为咳嗽、胸闷、心悸、咯血等[3]。主要体征与肺源性心脏病有关：呼吸、心率增快、血氧饱和度降低、肺部呼吸音粗及湿性啰音、颈静脉怒张等。呼吸困难常常是进行性和隐匿性的，部分患者甚至表现为急性或亚急性呼吸衰竭，可伴肺动脉高压、右心衰竭，病情进展迅速，常突然死亡。值得注意的是，PTTM 患者咳嗽可早于典型的呼吸衰竭和肺动脉高压症状，且通常表现为干咳。目前咳嗽机制并不明确，但有研究认为其与肿瘤气道黏膜浸润和肿瘤细胞分泌细胞因子引发气道高反应性有关。尽管呼吸困难和咳嗽是最常见的症状，但其他症状可能为原发性恶性肿瘤的发现提供线索，诸如腹痛和体重减轻，可能是由于胃腺癌引起的。此外病程中亦可出现贫血和血小板减少等表现[4]。

发病机制及病理改变

PTTM的发病机制尚未完全明了，几乎所有文献中均报道PTTM患者肺毛细血管管腔内存在肿瘤细胞、纤维蛋白沉积以及纤维细胞内膜增生[3]。多数研究指出PTTM患者肿瘤栓子附着于肺动脉内膜，损伤内皮，激活凝血系统并诱导纤维细胞内膜增生，从而发生肺血管管腔狭窄和阻塞，导致肺动脉高压，而不仅仅是肿瘤细胞机械性阻塞。Toyonaga 等发现 PTTM 患者肺泡有炎细胞浸润及透明膜形成，提示缺血诱发的肺损伤可能为PTTM 的发病机制之一[5]。Okubo 等人对6例PTTM尸检病例进行研究，发现肺动脉压力与肺血管狭窄程度及病变范围相关。Sato等人推测胃癌患者淋巴浸润严重以及癌细胞经胸导管进入肺循环是导致胃癌相关PTTM多发的原因，并且发现胃癌相关PTTM比非胃癌病例进展更为迅速的缘故是其更具侵袭性[6]。值得注意的是，该研究认为肿瘤栓子起初阻塞大血管的细小分支，其数量众多，形成了PTTM病变，随着肿瘤栓塞积聚，PTTM病变扩展到大血管主干，可引起血管阻力突然升高和肺动脉压快速增高，从而导致病情的快速进展[6]。

基于目前研究发现血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、和组织因子(tissuefactor，TF)、血小板衍生的生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、骨质素(osteopontin，OPN)与可能该病发病有关。VEGF不仅在血管生成、伤口愈合、肿瘤生长等多种病理和生理过程中发挥重要作用，另有研究表明VEGF参与多种形式的肺动脉高压,且VEGF在PTTM中表达具有一定的特异性[7]。TF是由内皮损伤释放，启动凝血级联反应并形成纤维蛋白凝块，引起血小板聚集，并且血小板进一步释放细胞因子和趋化因子，募集巨噬细胞于炎症区域。目前多数文献均证实PTTM病患者肿瘤细胞表达TF,但Igarashi等人报道了无TF表达的胃癌相关PTTM[3]。此外，TF还可上调VEGF表达，共同参与肺动脉高压形成。并且二者引起血管内皮损伤，损伤血管的内皮进一步分泌 PDGF 及 OPN 等[8]。PDGF是平滑肌细胞和成纤维细胞增殖和迁移的关键介质。研究表明PTTM患者PDGF主要起源于肺动脉和原发病灶中的癌细胞，PDGF信号可能通过自分泌和旁分泌机制被激活[3]。Yokomine等人报道了胃癌相关PTTM尸检病例，发现PDGF在肺泡巨噬细胞以及PDGF受体在肺动脉内膜间质细胞中过度表达，提示活化的肺泡巨噬细胞与对PTTM的发病有关。既往研究已表明PDGF、VEGF与肿瘤浸润、转移、预后不良有关，故胃癌中PDGF和VEGF表达可部分解释PTTM频繁淋巴结转移和严重的淋巴管浸润现象。多项研究表明PTTM患者经化疗后，高水平PDGF及VEGF降至正常，故PDGF和VEGF血清水平测量可用于评估治疗反应性。 OPN是一种磷糖蛋白，可促进成纤维细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞等的粘附，迁移和增殖。有研究表明宿主来源的OPN发挥着巨噬细胞趋化作用，而肿瘤来源的OPN则抑制巨噬细胞的功能并促进转移瘤的增生。CD44为OPN受体，是一种细胞粘附分子，可导致炎症、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化，促进血管生成、肿瘤转移等。OPN和CD44的过度表达与癌症的进展和转移相关。OPN和CD44之间的相互作用不仅可能导致转移的形成，而且还可能导致内皮增生和局部炎症的发展。此外，一些巨噬细胞趋化因子，例如IL-6、IL-21等可能参与PTTM发病。

诊 断

目前，PTTM 生前确诊困难，多数为尸检诊断，但由于该疾病进展迅速，故早期诊断至关重要。基于目前文献报道，PTTM有辅助检查可能有以下特征。

实验学检查：一项回顾了160例PTTM的文献，统计出95%PTTM患者D-二聚体升高，84%患者出现贫血，77%发生血小板减少，48%诊断为弥散性毛细血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)[3]。Moon等人发现PTTM患者可出现微血管性溶血性贫血(microangiopathichemolytic anemia，MAHA)[9]。

影像学检查：目前文献报道，患者胸部CT可出现肺部磨玻璃影 ( ground glass opacity，GGO) 、肺部结节、胸膜下散在实变、肺小叶间隔增厚、纵隔和/或肺门淋巴结肿大等[3,8]。GGO可能反映肺泡肿瘤浸润，间隔增厚，可能为淋巴管充血，以小叶为中心分布的结节，可能提示肿瘤通过肺小动脉扩散[7]。值得注意的是，有研究对胃癌、乳腺癌、肺癌，胸部CT特征进行对比发现，在胃癌相关PTTM患者中，胸部CT最常见的发现是纵隔/肺门淋巴结肿大；胃癌与乳腺癌相比间隔增厚报告的频率差异具有统计学意义(P=0.02，95%CI 6.08～86.6)，并且发现，间隔增厚、结节、纵隔/肺门淋巴增大对诊断胃癌相关PTTM的敏感性分别为92%、93%和100%，特异性分为38%、23%和40%[3]。大多数 PTTM 患者CT 肺动脉造影示肺动脉高压征象：肺动脉主干增宽、右心增大，但无肺栓塞征象[8]。18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射体层显像技术(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG PET)显示肿瘤部位和肺部18F-FDG 浓聚增加可为诊断提供线索[10]。但PTTM患者PET检查结果可能为阴性。一例诊断为直肠癌相关PTTM患者，PET-CT未提示直肠癌复发，但在肺部发现小转移病变。PTTM患者通气灌注扫描时可能出现与慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)相似的灌注缺损，表现为周围性、亚节段性[7]。因其检查结果也可为阴性，故对诊断价值有限。此外，患者心脏彩超可显示肺动脉高压、右心室肥厚、室间隔增厚，但左心功能正常等特点。心电图可表现为心动过速、右束支传导阻滞、电轴右偏等。

病理检查:可以通过CT引导、经支气管镜活检或者外科及胸腔镜进行肺部组织活检。Gainza 等人认PTTM只是多器官肿瘤血栓性微血管病临床表现表现之一[11]，肿瘤可能不仅转移至肺部，故其他部位的活检同样可对 PTTM的诊断提供帮助。另外，1例无法耐受肺活检患者，通过右心导管肺微血管细胞学检查诊断了PTTM[12]。

治疗进展

目前有文献统计PTTM患者症状出现至患者死亡平均时间约为9.5周[3]，期间主要是对症支持治疗，例如吸氧、机械通气等。Joo等人报道1例PTTM患者通过高流量吸氧可维持氧饱和度，但患者仍快速进展为循环衰竭而死亡，提示患者的死亡原因可能不是呼吸衰竭，而是循环衰竭[13]。根据PTTM的发病机制，通过化学药物杀灭恶性肿瘤细胞可能减轻肿瘤对肺动脉刺激。早期使用S-1和顺铂联合化疗，治疗后可能缓解患者咳嗽症状并且HRCT细小结节减少。有报道1例乳腺癌相关PTTM患者(HER2基因阳性)经曲妥珠单抗治疗后，存活时间达 2 年，提示针对肿瘤驱动癌基因治疗有望治疗癌症和PTTM。此外，炎症可能在PTTM发病中起关键作用，并且患者血液常呈现高凝状态[14]。几项报告使用抗肿瘤化疗联合抗炎、抗凝治疗可减轻患者症状，并使胸部CT病变得到改善。尽管没有证据表明肺动脉高压相关的常见血管活性介质参与PTTM中血管重塑，但其可减轻患者肺血管收缩，可能会使患者获益。但在一些案例中即使使用了包括波生坦和安立生坦在内的内皮素受体拮抗剂，PTTM病情仍继续进展，故其治疗效果存在争议。目前认为肺动脉内膜增厚和小动脉纤维增生，几乎是不可逆的病理改变，并且导致的肺动脉高压及右心衰竭，是患者死亡的主要原因。因此，在发生不可逆的肺血管改变之前，针对参与肺血管重塑的分子进行靶向治疗，可能对改善预后至关重要[15]。免疫组织化学检测为此提供了依据，有研究报道，VEGF、TF、和PDGF在PTTM患者肿瘤细胞中表达率分别为96.6%，100%和62%[2]。伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，可阻止PDGF受体的磷酸化，并抑制细胞的生长。几份病例报告表明，伊马替尼可延长PTTM患者的生存期，并且伊马替尼治疗后，原本闭塞的肺小动脉部分再通[16]。贝伐单抗为 VEGF 受体抑制剂，单独使用贝伐单抗或与伊马替尼联用可以有效治疗肺动脉高压，并伴有血清VEGF水平下降。舒尼替尼是一个多靶点酪氨酸激酶阻断剂，可以阻断VEGF 和 PDGF 受体，其在PTTM患者中的治疗效果还有待进一步研究[8]。但值得注意的是治疗药物的使用应该权衡利弊，因为某些化疗药物以及PDGF抑制剂达沙替尼的使用，反而可导致肺动脉高压。此外PTTM患者病情进展迅速，常常伴发血流动力学障碍，并且在诊断明确前难以进行药物化疗。而静脉-动脉体外膜肺氧合术(venoarterial extracorporeal membranous oxygenation，VA-ECMO)可以为病情迅速恶化患者提供有效的抢救治疗。已有几例报告表明，经VA-ECMO治疗后成功使患者血流动力学状态稳定，为进一步治疗提供可能[17]。

总结：PTTM是一临床少见、病情进展迅速，预后极差的疾病。临床上，恶性肿瘤患者出现进行性呼吸困难、干咳，伴血液高凝状态，胸部CT扫描呈现GGO、结节、间隔增厚、淋巴结肿大等特点，又缺乏肺动脉栓塞证据时，应考虑到PTTM发生的可能性。目前对于PTTM尚无标准治疗方案，虽然抗肿瘤药物及分子靶向药物的应用可能会改善患者的症状，但治疗和逆转肺动脉高压及右心衰竭仍然具有挑战性。因此临床医生应该重视并警惕PTTM，做到尽早诊断和治疗才能改善患者预后，延长患者生存时间。