范 磊 刘星亮 娄 展 王 颖 王月娟

河北北方学院附属第一医院神经内三科，河北张家口 075000

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种严重威胁着人类健康的中老年神经系统退行性疾病，有调查显示，我国PD 的发病率呈逐年上升趋势，尤其是65 岁以上人群患病率近2%[1]。到2030 年，我国PD 患者数量将由2005 年的199 万增长至500 万，几乎占全世界PD 患者数的一半[2]。糖尿病（diabetes mellitus，DM）作为PD 患者常见的合并症之一，会使PD 患者的临床症状加重，而目前临床上对其仍缺乏安全有效的治疗方法[3]。由于我国人口基数大及人口老龄化的加剧，PD合并DM 不仅给患者的生活质量带来严重影响，也给其家庭和社会造成了巨大负担。本研究旨在通过探究胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）联合复方左旋多巴对PD 合并DM 患者认知功能、生活质量及运动能力的影响，期待为改善PD 合并DM患者的临床症状提供依据。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经河北北方学院附属第一医院（以下简称“我院”）医学伦理委员会批准。选取2018 年1 月至2020 年6 月于我院就诊的符合PD 合并DM 的患者158 例为研究对象，按照随机数字表法将其分为对照组（79 例）和研究组（79 例）。纳入标准：①患者及其家属对研究采取的治疗内容知情且配合；②同时符合PD 诊断标准[4]和原发性2 型DM 的诊断标准[5]；③遵医嘱按时服药。排除标准：①经诊断符合阿尔茨海默病、血管性痴呆、额颞叶痴呆等类型痴呆；②经诊断为帕金森叠加综合征、继发性帕金森综合征等其他帕金森综合征；③有失语、严重意识障碍等影响测评结果；④精神分裂；⑤合并其他严重疾病。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P >0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法

对照组：每日给予门冬胰岛素30（丹麦诺和诺德公司，生产批号：2020030912，规格：3 ml/支，1 ml∶100 IU）皮下注射，根据血糖控制情况调整剂量以控制血糖至达标，并空腹口服复方左旋多巴片（上海罗氏制药有限公司，生产批号：SH2545，规格：250 mg/片），3～4 次/d，左旋多巴首次等效剂量50～100 mg/d，根据运动症状及非运动症状缓解程度，逐渐将用量增至左旋多巴等效剂量200～400 mg/d。治疗时间为6 个月。

研究组：GLP-1（丹麦诺和诺德公司，生产批号：KP54560-1，规格：3 ml∶18 mg）皮下注射，1 次/d，根据患者血糖情况调整用药剂量至血糖达标，复方左旋多巴片的用药剂量与对照组相同。治疗时间为6 个月。

血糖达标标准：葡萄糖在目标范围内（3.9～10.0 mmol/L）的时长/24 h>70%，同时注意避免低血糖[6]。两组一旦发生药物治疗相关运动并发症时，给予调整复方左旋多巴剂量、用药次数及改换剂型等处理。

1.3 观察指标

①治疗前后，利用蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）量表[7]对两组进行评 测，MoCA 量表是针对轻度认知障碍进行快速筛查的评估工具，评定的认知领域包括视空间与执行功能、命名、记忆、注意、语言、抽象、延迟回忆和定向等方面，分数越高认知障碍程度越轻[8]。②治疗前后，利用帕金森病评定量表（unified Parkinson disease rating score,UPDRS）中的第Ⅱ、Ⅲ部分评估两组的日常生活活动能力、运动能力[9]。其中，UPDRS Ⅱ总分为52 分，UPDRS Ⅲ总分为108 分，UPDRS Ⅱ/Ⅲ评分越高则日常生活活动能力/运动能力越差[10]。

1.4 质量控制

由两名通过严格培训的医师进行测评，并对两者所得数据进行一致性评价。评定时先进行MoCA 量表评测，休息0.5 h 后再进行UPDRS Ⅱ、Ⅲ的评测。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0 对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用例数表示，组间比较采用χ2检验。以P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

治疗过程中研究组有2 例患者中途退出，本研究最终纳入156 例患者。

2.1 两组治疗前后MoCA 量表评分比较

治疗前，两组MoCA 量表评分比较，差异无统计学意义（P >0.05）。治疗后，两组MoCA 评分均高于治疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后MoCA 量表评分比较（分，）

表2 两组治疗前后MoCA 量表评分比较（分，）

注：MoCA：蒙特利尔认知评估

2.2 两组治疗前后UPDRS Ⅱ、Ⅲ评分比较

治疗前，两组UPDRS Ⅱ、Ⅲ评分比较，差异无统计学意义（P >0.05）。治疗后，两组UPDRS Ⅱ、Ⅲ评分均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后UPDRS Ⅱ、Ⅲ评分比较（分，）

表3 两组治疗前后UPDRS Ⅱ、Ⅲ评分比较（分，）

注：UPDRS：帕金森病评定量表

3 讨论

PD 和DM 均为年龄相关的慢性疾病，研究发现，遗传和代谢的异常调节可引起神经变性疾病及DM的发生，胰岛素和多巴胺在DM 和PD 的发病过程中发挥着相互调节作用[11]。研究表明，PD 合并DM 患者通常出现病程、神经组织受损进展加快，这是由于患者机体内聚集大量过氧化物，加强了多元醇通路的活性，其释放的糖基化终产物可激活己糖胺，造成血管功能损伤，导致机体代谢紊乱、神经营养缺失，引起神经病变和认知功能障碍及运动障碍症状等的发生[12]。对于PD 合并DM 患者，目前多采用增加多巴胺浓度和降血糖来改善患者静止性震颤、运动迟缓、肌肉强直和姿势步态障碍等典型运动症状[13-14]。随着研究的深入，发现PD 患者的非运动症状如认知功能障碍同样会严重影响患者生活质量，本病晚期，该症状甚至会超越运动症状成为导致患者致残的主要因素[15-16]。因此，对PD 合并DM 患者进行认知功能障碍及运动症状的早期发现与开展对症诊治具有重要意义。

由于PD 和DM 均存在着线粒体代谢、氧化应激、炎症等病理生理特征[17]，且DM 患者产生的胰岛素抵抗可能导致线粒体功能障碍，从而损伤多巴胺系统功能，引起或加重PD[18]。复方左旋多巴是治疗PD 最有效的药物之一，但通常在治疗5～10 年后，50%以上的患者会出现疗效减退、药物治疗相关的并发症如异动症、症状波动、肌张力障碍等[20]，且PD 合并DM 患者往往需要更大剂量，对于患者伤害更大。因此通过调节糖代谢和胰岛素通路可能成为未来治疗PD，尤其是治疗PD 合并DM 的重要途径之一。研究表明，GLP-1有神经保护和修复作用[20]，GLP-1 是肠促胰岛素的重要成员，由30 个氨基酸残基组成，是进食后刺激末端肠道L 细胞分泌的一种多肽物质[21]。本研究结果表明，经GLP-1 联合复方左旋多巴治疗6 个月后，PD合并DM 患者的认知功能、日常生活活动能力与运动能力的改善量均明显优于常规胰岛素联合复方左旋多巴的治疗效果，与周永等[22]研究结果类似。这是因为GLP-1 分子质量较小，可直接透过血脑屏障[20]。GLP-1可先改善胰岛素抵抗[23-24]，减少多巴胺系统功能损害，从而对中枢和外周神经系统起到保护作用。与使用胰岛素治疗PD 合并DM 比较，GLP-1 可与特异性受体结合，提高胰岛素基因转录和表达，促进糖依赖性胰岛素分泌和胰岛β 细胞的增殖新生，并抑制其凋亡[21]，也有助于促进患者内分泌系统的正向自我调节。此外，GLP-1 还可通过抑制炎症反应、氧化应激和细胞凋亡等机制发挥神经保护作用[25]。动物实验表明，DM和非DM 脑梗死大鼠腹腔注射GLP-1 类似物14 d 可有效缩小梗死体积和改善神经功能缺损症状，且细胞的凋亡和氧化应激反应也被抑制[26]。

综上所述，GLP-1 联合复方左旋多巴有助于改善PD 合并DM 患者的认知功能、生活活动能力和运动能力，具有一定临床应用价值。