龙云?张猛?李传应?吴成

【摘要】食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征（FPIES）是一种非IgE介导的食物过敏性胃肠病。该文报告2例婴儿重度FPIES的诊治经过，病程均迁延1个月，以呕吐、腹泻、发热为早期症状，其后表现为重度脱水、代谢性酸中毒、贫血、营养不良;实验室检查白细胞、中性粒细胞、血小板、CRP明显升高，血红蛋白下降，先后诊断“脓毒症、急性肠炎、坏死性小肠结肠炎”，经回避牛奶饮食，给予氨基酸配方奶粉后症状缓解。该两例提示临床医师应重视重度FPIES的临床表现，对其早期诊断、治疗和改善患儿预后有重要意义。

【关键词】重度;牛奶蛋白过敏;食物蛋白诱导性小肠结肠炎;氨基酸配方奶粉

Severe food protein-induced enterocolitis syndrome： report of two cases Long Yun， Zhang Meng， Li Chuanying， Wu Cheng. Department of Gastroenterology of Anhui Provincial Childrens Hospital，Hefei 230051，China

Corresponding author， Wu Cheng， E-mail： wucheng0706@126.com

【Abstract】Food protein-induced enterocolitis syndrome（FPIES）is a non-IgE-mediated food allergic gastrointestinal disease. Here， this article reported the diagnosis and treatment of two cases of severe FPIES. The course of disease of them endured for one month. Vomiting， diarrhea and fever were the early symptoms， followed by severe dehydration， metabolic acidosis， anemia and malnutrition. Laboratory examination showed that the white blood cell， neutrophil， platelet and C-reactive protein levels were significantly increased， whereas the hemoglobin level was decreased. The diagnosis of sepsis， acute enteritis and necrotizing enterocolitis was made successively. After avoiding milk diet and feeding by amino acid formula powder， relevant symptoms were relieved. These two cases prompt that clinicians should divert extensive attention to clinical manifestations of severe FPIES， which is of significance for early diagnosis and treatment and enhancing clinical prognosis.

【Key words】Severe; Milk protein allergy; Food protein-induced enterocolitis;Amino acid formula powder

食物蛋白誘导性小肠结肠炎综合征（FPIES）是由非IgE介导的一种食物过敏性胃肠病，最早出现于婴儿期，甚至在出生后的数小时内即可发生[1]。其常被误诊为脓毒症、严重的胃肠炎、肠旋转不良及坏死性小肠结肠炎等外科急腹症。本文报道了我院消化科2例以间断呕吐、腹泻及发热为首发症状的重度FPIES患儿的临床资料，以期为FPIES的早期诊断、干预提供依据。

病例资料

例1，患儿男，2个月16 d，因反复呕吐、腹泻1个月，发热1周于2017年9月25日入院。患儿生后1个月出现腹泻， 4 ～ 5次/日，黄色稀水便，有黏液，无血便，有时呕吐，2 ～ 3次/日，为少量奶样物，未见胆汁样物。近1周发热，最高体温39.2℃，且腹泻加剧，10余次/日，黄色稀水样便;呕吐较频，4 ～ 5次/日，病中无皮疹。当地医院诊断“急性肠炎”给予“头孢曲松”抗感染治疗，仍发热、腹泻，且呕吐加剧，腹胀明显，精神萎靡，尿量减少故转入我院收住消化内科。患儿母亲孕2产2，患儿为足月顺产，出生时体质量3.1 kg，混合喂养。父母体健，无过敏史。

体温38.2℃，脉搏148次/分，呼吸46次/分，血压58/35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），体质量3.5 kg。精神萎靡、反应差，面色苍白，营养不良貌，前囟及眼窝凹陷。眼距宽，眼裂小，鼻梁低平，咽部充血，双肺呼吸音粗，心率148次/分，心音有力，心律整齐，胸骨左缘第2肋间可闻及连续机器样杂音，腹膨、软，腹壁皮下脂肪0.3 cm，肝脏肋下2.0 cm，质软，脾肋下未扪及，未扪及包块，肠鸣音10次/分，皮肤弹性差，四肢末梢凉。

血常规示白细胞30.25×109/L，血红蛋白79 g/L，血小板415×109/L，中性粒细胞18.74×109/L，嗜酸性粒细胞（EOS）3.84 %，EOS绝对值（AEC）1.14×109/L ，CRP 46.9 mg/L;ESR 1.2 mm/h，降钙素原8.56 ng/ml。总蛋白57.0 g/L，白蛋白33.0 g/L，血钠132 mmol/L，二氧化碳结合力7.9 mmol/L。IgG 6.72 g/L，IgA 0.79 g/L，IgM 1.15 g/L。粪便常规未见异常，大便隐血（-），未见真菌孢子及寄生虫，3次大便培养未见异常。血培养：普通培养5 d未见细菌生长。牛奶特异性IgE（sIgE）阴性。X线胸片示两肺纹理模糊，心影卧位饱满;腹部立位片示部分肠管积气扩张，可见数个气液平面;头颅CT示脑实质内未见异常密度影;染色体核型：47，XY，+21。外院心脏超声提示动脉导管未闭。

初步诊断：脓毒症;迁延性腹泻病;重度脱水;重度代谢性酸中毒;重度营养不良;坏死性小肠结肠炎可能。入院后予头孢他啶抗感染，同时扩容补液纠正水、电解质紊乱及酸碱平衡，肠外营养等治疗，体温降至正常，仍有呕吐，腹泻频繁。入院第3日复查血常规白细胞 29.3×109 /L，CRP 26.2 mg/dl， 血红蛋白66 g/L。给予输注丙种球蛋白及红细胞悬液。入院第4日起嘱停母乳及牛奶，予更换氨基酸配方奶粉，1 d后呕吐、腹胀好转。第6日复查血常规示白细胞11.06×109 /L，CRP 79 mg/l， 血红蛋白109 g/L，停头孢他啶及肠外营养。患儿氨基酸配方奶粉渐增至90 ml/3 h，无呕吐，无腹胀，黄糊状便2 ～ 3次/日，共住院10 d出院，体质量达4.0 kg。最后诊断：FPIES （慢性型，重度）;营养不良（重度，消瘦型） ;21-三体综合征;动脉导管未闭。

12月龄时来院行口服食物激发试验（OFC），以普通牛奶配方从1 ml开始，每隔30 min，添加至3、10、30 ml时患儿出现烦躁、面色苍白，1 h后出现呕吐，立即停止试验，给予口服补液盐口服。嘱继予氨基酸配方奶粉喂养。至23月龄时更换普通牛奶成功，目前生长发育良好，身长、体质量在同龄儿、同性别参照人群均值的2个标准差之内。

例2，患儿男，1个月8 d，因间断呕吐、发热1个月，腹泻18 d于2019年8月26日入院。患儿生后第8日出现发热，最高体温38.5℃，伴有呕吐，3 ～ 5次/日，呕吐物为胃内容物，未见胆汁样物，无腹泻。在当地医院诊断“新生儿败血症、新生儿高胆红素血症”，给予“头孢噻肟、氨苄西林舒巴坦”抗感染补液治疗5 d，出院时体温正常，无呕吐。生后第20日患儿再次出现发热、呕吐，此次有腹泻，绿色稀水样便，3 ～ 5次/日，未见脓血便。当地医院诊断“新生儿败血症、新生儿肠炎、新生儿贫血”，给予“头孢哌酮舒巴坦”抗感染治疗15 d，期间更换深度水解配方奶粉喂养，体温渐降至正常，未再呕吐，腹泻好转。但生后第37日再次出现发热、腹泻，粪便有黏液和较多暗红色血丝，8次/日，腹胀明显，当地医院查CRP 170.9 mg/L，故转入我院收住消化内科。患儿母亲孕3产2，患儿为足月顺产，出生时体质量3.0 kg，混合喂养（母乳+深度水解配方奶粉）。父亲体健，母亲有过敏性鼻炎史。

体温37.7℃，脉搏146次/分，呼吸42次/分，血压80/54 mm Hg，体质量3.3 kg。精神、反应欠佳，面色苍白，营养不良貌，皮肤弹性欠佳，前囟及眼窝凹陷。双肺呼吸音粗糙，未闻及干、湿性啰音。心率146次/分，心音有力，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹膨、软，腹壁皮下脂肪0.4 cm，肝、脾肋下未扪及，双下肢无水肿。

血常规示白细胞 12.71×109 /L，中性粒细胞5.52×109/L，EOS 1.3 %，AEC 0.17×109/L，红细胞2.21×1012/L，血红蛋白 70 g/L，血小板 638×109/L，CRP 207.6 mg/L;ESR 44 mm/h。總蛋白 54.7 g/L，白蛋白 31.0 g/L，血钠136 mmol/L，二氧化碳结合力 12.6 mmol/L。IgG 7.2 g/L，IgA 0.86 g/L，IgM 0.43 g/L;总IgE 143 IU/ml，sIgE阳性。大便常规白细胞40 ～ 50个/高倍视野，大便隐血（+），未见真菌孢子及寄生虫;期间3次大便培养未见沙门菌属和志贺菌属。血培养：普通培养5 d未见细菌生长。流式细胞免疫功能检测CD3+增高（78.7%），CD3+CD4+下降（19.7%）、CD16+56+下降（8.9%），CD3+CD8+、CD19+正常。X线胸片未见异常，腹部立位片示肠管充气欠均匀，部分扩张，中下腹可见少许浅小液平;腹部B超示部分肠管积气明显，未见肠套叠声像图。胃镜示十二指肠球部黏膜肿胀，结肠镜（富士）示乙状结肠、降结肠黏膜散在浅凹溃疡灶（图1）;病理示胃窦黏膜固有层内少量淋巴细胞和嗜酸性粒细胞（0 ～ 3个/高倍视野）浸润，降结肠、乙状结肠浅表黏膜活动性炎。

初步诊断：脓毒症;急性肠炎，坏死性小肠结肠炎可能;中度贫血。即予“头孢哌酮舒巴坦”抗感染、输注Ig，补液纠正水、电解质及酸碱平衡，肠外营养等治疗。入院第3日嘱母亲严格回避牛奶类饮食，继续母乳喂养并更换氨基酸配方混合喂养，第4日体温正常，未再呕吐，腹泻次数减至3 ～ 4次/日，未见黏液及脓血便，腹胀缓解。复查血常规白细胞 14.94×109 /L，中性粒细胞7.25×109 /L，血红蛋白100 g/L，血小板609×109 /L，CRP 25.9 mg/L。粪常规未见异常，隐血（-）。予停用头孢哌酮舒巴坦抗感染，第7日复查血常规白细胞 9.76×109/L，CRP 52 mg/l， 血红蛋白 98 g/L，停肠外营养。第11日体质量增至3.8 kg。但第14日患儿再次剧烈呕吐，伴有发热、腹泻，便中见少许血丝，且精神差，呼吸促，眼眶凹陷，尿量少，血压68/36 mm Hg，立即予扩容补液、纠酸。复查粪便常规示白细胞6 ～ 10个/高倍视野，粪便隐血（+）;血常规示白细胞24.02×109/L，中性粒细胞21.89×109/L， 血小板 414×109/L，CRP 17.2 mg/L;追问病史，母亲前一日有进食125 ml酸奶史，故嘱停母乳，仅予氨基酸配方奶粉喂养，1 d后体温正常，未再呕吐，腹泻好转，无血便。复查粪便隐血（-）。血常规示白细胞 8.67×109 /L，中性粒细胞4.1×109/L，血小板496×109/L，CRP 0.3 mg/L。患儿因病程迁延，营养不良行肠镜（奥林巴斯）检查，镜下表现为十二指肠球部黏膜肿胀，乙状结肠、降结肠黏膜散在浅凹溃疡灶（图2）。患儿氨基酸配方奶粉渐增至100 ml/3 h，无呕吐，无腹胀，黄糊状便2 ～ 3次/日，共住院28 d出院，体质量达4.3 kg。最后诊断：FPIES（慢性型，重度）;营养不良（中度，消瘦型）;中度贫血。随访至18月龄时更换普通牛奶成功，期间已添加蔬菜、水果并逐渐添加米粉、豆类等辅食。目前身长、体质量在同龄儿、同性别参照人群均值的2个标准差之内。

讨论

FPIES的临床特征在1978年由鲍威尔首先描述，表现为延迟发作的反复呕吐，伴有嗜睡、面色苍白，水样或血性腹泻，重症者低血压、脱水、代谢性酸中毒、休克、高铁血红蛋白血症。国内报道FPIES的临床特征有呕吐（100%）、腹泻（100%）、腹胀（61.5%）及脱水（30.8%）[2]。本组2例临床特点为呕吐、腹泻、发热、腹胀、重度脱水、代谢性酸中毒、贫血及营养不良。

来自以色列前瞻性的出生队列研究报告了在同一家医院出生的婴儿2年内的牛奶 FPIES发生率为0.34%，澳大利亚的研究显示2岁以下婴儿中FPIES的发生率为每年15.4/100 000。而Bellón等报道西班牙的儿童在出生后的第一年中的累積发病率为0.7%。研究认为牛奶 FPIES的婴儿通过剖宫产分娩的患病率是阴道分娩的2倍，可能与剖宫产分娩破坏母体向婴儿的微生物转移有关。最近研究亦证实了阴道分娩和延长母乳喂养时间与FPIES严重反应有轻微的负相关。

FPIES的食物诱因存在公认的区域差异，可能与肠道菌群，母乳喂养和饮食习惯以及遗传因素等有关。在澳大利亚，大米是最常见的诱因。牛奶、大豆是美国和英国的常见诱因。在西班牙和意大利，鱼类和贝类是最常报道的固体食物触发因素[3]。任何食物都可以触发FPIES，包括水果、蔬菜、花生、鳄梨和其他豆类[4]。日本的研究报告了10%母乳喂养的FPIES，而澳大利亚Mehr的研究报道为5%，推测母乳中含有乳母摄入的食物蛋白质。

近期研究证实了抗原特异性T淋巴细胞和炎性细胞因子参与了FPIES的病理生理学过程，如血清IL-8在急性FPIES的升高，可解释嗜中性粒细胞和肥大细胞的参与[5]。随后的一项研究也发现IL-10在缓解期较活动期呈升高趋势，IL-10由调节性T淋巴细胞产生，具有免疫抑制作用，可以减轻过敏炎症反应[6]。

回避过敏食物后几日内症状的缓解和再次引入食物后的复发是诊断FPIES 的重要依据。OFC是诊断FPIES的金标准。慢性型FPIES是在反复/规律进食致敏食物后引起间歇性发作但逐渐加重的呕吐、水样腹泻（偶尔伴有血液或黏液）、营养不良，重症者脱水、代谢性酸中毒和休克，回避过敏食物后症状可缓解[7]。回避一段时间后，若无意再次进食或口服食物激发试验，会出现进食1 ～ 4 h内呕吐的急性FPIES反应。例1在OFC后和例2在母亲进食酸奶后均出现急性FPIES的呕吐症状，伴有烦躁、面色苍白、脱水，符合慢性FPIES诊断。目前慢性FPIES仅见于4个月龄以下婴儿，在亚洲报道较多。低白蛋白血症和体质量不增加是其独立危险因素。本文2例患儿均小于4月龄发病，伴有体质量不增加和贫血。

实验室检查中性粒细胞和（或）血小板增多支持诊断FPIES，但只存在于约50%的病例中，中性粒细胞可与细菌性败血症一样高，而且血液中性粒细胞在摄入致敏食物后6 h左右达到峰值[8]。此外观察到CRP在急性FPIES或OFC后的升高，其升高水平和反应的严重度相关。例2入院时CRP 207.6 mg/L，入院后嘱母亲回避牛奶相关食品联合氨基酸配方喂养症状缓解，复查CRP 5.2 mg/dl，但11 d后母亲自行进食酸奶后，患儿再次频繁呕吐、脱水，复测白细胞和中性粒细胞均明显上升，CRP升至17.2 mg/L，亦与报道一致。例2因病程迁延，营养不良行内镜检查，但是FPIES的内镜表现没有特异性，内镜检查不建议作为常规检查[9]。

FPIES的治疗是长期的，包括过敏食物的严格回避、在初诊或再次暴露时呕吐、脱水和休克的急症处理以及辅食的添加、营养的管理。对于牛奶FPIES的婴儿，鼓励母乳喂养或使用深度水解配方奶粉，然而10% ～ 20%的患者可能需要氨基酸配方奶粉。广州报道的12例严重FPIES中5例（41.7%）接受了氨基酸配方奶粉的治疗，另外7例（58.3%）最初接受了深度水解配方奶粉的治疗，但由于反应较差，2周后转为氨基酸配方奶粉[10]。本组2例最终均接受了氨基酸配方奶粉的饮食治疗，提示早期使用氨基酸配方奶粉治疗可以更迅速缓解症状，尽早改善营养不良。

综上所述，重度FPIES缺乏特异性的临床表现，一些常见触发食物没有被认为是过敏原，且暂无支持诊断的生物标志物，所以目前仍存在诊断延误。对于反复呕吐、腹泻、发热、贫血、营养不良者，特别是实验室检查白细胞、CRP明显增高者，应警惕FPIES。重度FPIES常有低血压、休克等严重反应，故需早期识别、诊断，尽早使用氨基酸配方奶粉治疗是明确有效的。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-03-19）

（本文编辑：杨江瑜）