王倩楠 张加强 崔明珠 索晓燕 许俊 朱永锋

1 河南大学人民医院，郑州 450000；2 河南省人民医院麻醉与围术期医学科，郑州450000

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）通常是短暂的，但可能与永久性痴呆的发生率增加甚至病死率相关。多种因素包括麻醉的类型和手术所致的炎性反应等都有助于POCD 的发生和发展［1］。大中型手术如心脏手术等通常可导致机体出现炎症及免疫抑制，严重者可造成机体重要脏器发生损伤［2］。POCD 对患者术后生命安全可造成较为严重的不良影响，严重者可影响临床预后［3］。针药平衡麻醉（acupuncture-drug balanced anesthesia，ADBA）中以针刺疗法联合全身麻醉为主，而经皮穴位电刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）是一种无创伤性的电刺激技术，不引起患者疼痛，且实施方法十分简便。TEAS 可产生缓解疼痛的功效，促进患者入眠，降低接受手术治疗患者机体内的炎性反应及应激反应［4］。另有研究结果表明，TEAS 在慢性疾病患者中具有良好的功效，可解除疲劳，提高机体功能，改善预后［5］。妇科肿瘤切除术是河南大学人民医院常规开展的一种术式，目前已取得了较好的临床效果。本研究拟探讨ADBA 对妇科肿瘤切除术老年患者术后认知功能及短期临床预后的影响，以评价其实际的临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019 年10 月至2020 年7 月于河南大学人民医院接受诊断并确诊为妇科肿瘤的老年患者109 例，最终纳入择期行外科手术治疗的患者80 例，术式为妇科肿瘤切除术。在纳入本研究的所有患者中，罹患子宫肌瘤者有50 例，罹患宫颈癌者有17 例，罹患卵巢肿瘤者有13例。入选该研究的患者年龄65～79岁，身高145～175 cm，体质量40～75 kg，美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅱ或Ⅲ级。排除标准：术前伴有认知功能低下；有明显的神经及精神系统疾患；罹患有严重的心功能不全或呼吸系统疾病；合并有严重的肾功能不全；重度心脏传导阻滞，高血压、冠心病和糖尿病；术前语言交流及认知障碍；长期服用类固醇类药物、激素药物；近期有重大手术史；严重的视力和听力障碍。剔除标准：围术期发生不良事件，如出血量＞600 ml；围术期感染；麻醉时间＞4 h；术后视觉模拟评分（VAS）＞3 分；再次手术。符合纳入标准的所有患者通过电脑产生的随机数字表分为ADBA 组（40 例）和常规麻醉组（CA 组，40 例）。本研究方案在实施前先提交河南大学人民医院医学伦理委员会备案并经审核通过后再开展具体的相关研究。在选取符合纳入标准的患者前，与每一位患者充分沟通该研究方案的流程和伦理学原则，获得患者及其家属充分理解和同意后再与其签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 所有患者术前均不用药。术前半小时，将患者接入手术室，常规连接心电监护、血氧饱和度（SpO2）及脑电双频谱指数（BIS），建立外周静脉通路，局部麻醉下行桡动脉穿刺并置管监测有创动脉血压。手术采用标准的全身麻醉策略，麻醉诱导：静脉推注咪达唑仑0.04 mg/kg，舒芬太尼（批号：91A11111，人福医药公司，中国）0.50 µg/kg，罗库溴铵0.8 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，待肌松满意后行气管插管机械通气。采用容量控制通气模式，潮气量6～8 ml/kg，呼吸频率12 次/min，吸呼比为1∶2。维持PETCO235～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），维持气道峰压＜25 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。术中维持采用全凭静脉麻醉维持BIS值40～60。微量泵入丙泊酚4～8 mg·kg-1·h-1，持续静脉输注瑞芬太尼0.25～2.00µg·kg-1·min-1，间断追加罗库溴铵0.3 mg/kg。维持BIS 值40～60，将平均动脉血压和心率维持在基础值的20%以内。术毕接静脉自控镇痛泵。配方为2.00µg/kg的舒芬太尼注射液，用生理盐水稀释至100 ml，参数设置为背景输注量2 ml/h，追加剂量为2 ml，锁定时间为15 min。当患者疼痛评分到达4分以上，需要静脉给予舒芬太尼0.05µg/kg进行急救镇痛。

1.3 干预措施 麻醉前10 min ADBA 组选定患者双侧内关穴（PC6）及合谷穴（L14），使用蘸有医用酒精的棉签充分擦拭内关穴（PC6）和合谷穴（L14）穴位处的皮肤消毒和脱脂，保证电极片与皮肤接触良好，将电极片粘贴于上述各个穴位上，连接HANS-200A 韩氏穴位神经刺激仪（南京济生医疗科技有限公司），设置电刺激参数：疏密波型，频率2/100 Hz，强度6 mA，刺激方波持续时间3 s，持续电刺激直至术毕。CA 组于相同穴位上贴置电极片，但不进行电刺激

1.4 患者血浆白细胞介素6、8（IL-6、IL-8）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平的测定 分别于术前30 min（T0）、手术开始后30 min（T1）及术后60 min（T2）、24 h（T3）、3 d（T4）和5 d（T5）时留取中心静脉血，放置于肝素化后的抗凝管内，30 min 内运送至本院实验室，4 ℃、2 000×g 下离心10 min。分离的血浆样品存放于-80 ℃直至送检。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血浆IL-6、IL-8及TNF-α 水平，所需试剂盒购自英国Abcam公司。

1.5 患者术后早期认知功能的评估 本研究采用简易精神状态评价量表（MMSE）［6］排除得分≤23 分的患者。MMSE联合蒙特利尔认知评估量表（MoCA）［6］用于检查患者术前1 d、术后3 d及7 d时认知能力下降水平。

1.6 两组患者术后短期临床预后指标及主要不良事件的发生率 统计分析两组患者术后住院时间。统计患者术后主要不良事件的发生率：肺部并发症、窦性心动过缓、呼吸抑制、窦性心动过速、高血压、低血压、恶心呕吐等［7］。

1.7 统计学处理 使用SPSS 20.0 和Graphpad prism 7.0 软件进行分析。所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05 差异有统计意义。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（-x±s）进行统计描述，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用重复测量设计的方差分析。偏态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（QR）］表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用频数（构成比）进行统计描述，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。

2 结 果

2.1 两组患者基线临床资料及术中指标比较 两组患者年龄、体质量指数（BMI）、肿瘤类型、麻醉时间、手术时间和ASA分级等差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组老年妇科肿瘤患者基线临床资料及术中指标的比较

2.2 两组不同时点血浆IL-6、IL-8 和TNF-α 水平比较 与T0时比较，T1～T5时两组患者血浆IL-6、IL-8 和TNF-α 水平均明显升高（均P＜0.05）。T1～T5时，ADBA 组患者血浆IL-6、IL-8 和TNF-α 水平均明显低于CA 组（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组老年妇科肿瘤患者不同时点血浆IL-6、IL-8和TNF-α水平比较（pg/ml，-x±s）

2.3 两组术后认知功能水平比较 与术前1 d 比较，术后3 d两组MMSE和MoCA评分均降低（均P＜0.05）；与术后3 d 比较，术后7 d 两组MMSE 和MoCA 评分均升高（均P＜0.05）；术后3 d 及术后7 d 时ADBA 组MMSE 和MoCA 评分均高于CA组（均P＜0.05）。见表3。

表3 两组老年妇科肿瘤患者术后认知功能水平比较（分，-x±s）

2.4 两组住院时间、术后不良事件发生率比较ADBA 组术后住院时间较CA 组明显缩短，术后肺部并发症发生率较CA 组明显降低（均P＜0.05）。两组呼吸抑制、窦性心动过缓、窦性心动过速、高血压、低血压和恶心呕吐等发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表4。

表4 两组老年妇科肿瘤患者住院时间、术后不良事件发生率比较

3 讨 论

在本研究中，与对照组相比，ADBA 组患者炎性细胞因子（血浆IL-6 和IL-8 及TNF-α）水平降低；此外，通过术后认知功能的评估可知，ADBA 组患者POCD 的发生率较低。由此可知，ADBA 可以抑制血浆IL-6 和IL-8 及TNF-α 的释放，并可预防POCD的发生。

包括术后谵妄（POD）和POCD 在内的术后认知障碍是老年患者围术期神经认知的常见并发症。POD 的特点是患者注意力不集中，思维混乱，意识水平改变。通常情况下，POD 多发生在手术后前3 d。POCD 的特征是记忆力、理解力和注意力的认知障碍。POCD 通常发生在手术后几天至几周内。手术操作和全身麻醉会引起许多并发症，POCD属于其中的一种。POCD没有统一的国际定义，应该是一个涉及发生在手术后认知功能的新缺陷。POCD 可持续几天到几个月。尽管缺乏对POCD 的统一定义，但POCD 患者需要更长的住院时间并在其家庭环境中进行调整。POCD 患者失去了获取信息的能力，语言功能下降，抽象思维、视觉空间分析、理解和评估事件及计数和解决问题的能力均减弱。POCD 患者对日常活动的影响会增加死亡风险。一些患者无法返回他们的生活环境，需要专门的人员照顾，这对社会及经济均有不利影响。因此，POCD 是一种疾病，通常会随着时间的流逝而发生率升高，且主要影响老年人［8］，但可发生在任何年龄。本研究联合使用MMSE 和MoCA 评估患者术后认知功能。

本研究数据表明，CA 组和ADBA 组患者T2～T5时血浆IL-6和IL-8及TNF-α水平均明显增加；但是，ADBA组患者血浆IL-6 和IL-8 及TNF-α 水平低于CA 组。这表明ADBA可抑制上述因子的释放。IL-6 和IL-8 及TNF-α 是组织损伤的敏感标志物，也与手术时间直接相关［9］。IL-6 和IL-8 及TNF-α 水平与POCD 严重程度之间存在显着正相关［10］。器质性炎性反应可促进IL-6 和IL-8 及TNF-α 的产生［11］。IL-6 和IL-8 及TNF-α 可 分 解 和 破 坏 血 脑 屏 障（BBB）的基底膜，可能改变脑血管通透性并引起血脑屏障损害［12］。在本研究中，IL-6和IL-8及TNF-α 水平在手术结束后迅速增加，而CA 组在术后早期高于ADBA 组。这表明短期内，特别是在CA 组中，中枢神经系统或BBB 的完整性可能受到一定程度的损害。因此，对手术患者而言，术中抑制炎症因子的释放可能对术后并发症包括降低POCD 发生率均有重要意义。

TEAS 是近年来兴起的一种无创性中医诊疗手段，其配合麻醉便形成了ADBA。内关穴（PC6）是手厥阴心包经的常用腧穴之一，其状态与心脏的生理功能相关，可调节自主神经活性，常用于心血管疾病的辅助治疗［13］。合谷穴（L14）是手阳明大肠经的原穴，刺激该穴位后，内源性阿片肽可大量释放，从而起到镇痛的效果［14］。因此，在本研究中，TEAS的穴位可选取内关穴（PC6）和合谷穴（L14）。由于TEAS 实施时若采用单一频率可引起机体发生耐受性［15］，因此，本研究采用2/100 Hz 疎密波对双侧此二穴位进行电刺激。本研究结果表明，ADBA 组术后3 d 及术后7 d 时MMSE 和MoCA评分均高于CA 组，这说明，ADBA 对妇科肿瘤切除术老年患者术后认知功能具有一定的改善作用。另外，本研究结果表明，与CA 组比较，ADBA 组患者术后住院时间显著缩短，且术后肺部并发症发生率显著降低。这提示，ADBA 可降低术后不良事件发生率，改善术后短期临床结局。总之，妇科肿瘤切除术所致的创伤可能诱发各种应激反应，强烈的应激反应又可加重炎症反应，降低免疫功能，对临床预后影响较大。因此，采用更为恰当的麻醉药物或麻醉方式，积极干预手术所致的各种应激，改善术后睡眠质量，对患者术后转归有较大益处。

这项研究有一些局限性。首先，随访时间短。手术后40%（60 岁以上）的患者患有POCD，3 个月后POCD 的发生率为10%［16］。在本研究中，我们仅在术前1 d 和术后3、7 d进行了MMSE 和MOCA 测试。我们应该在目前的结果基础上继续进行研究。其次，我们不应该排除ADBA 对其他早期脑损伤标志物的影响。第三，MMSE 和MOCA 测试更容易，但是对于某些文化程度较低的患者而言仍然有些困难。

总之，POCD 在外科手术的老年患者中非常普遍，其机制非常复杂。在本研究中，ADBA 可以抑制血液中IL-6 和IL-8 及TNF-α 的释放，并防止POCD 的发生。ADBA 用于接受妇科肿瘤切除术的老年患者可改善其术后认知功能，改善短期临床预后。后续还需要进一步的临床研究，以探讨ADBA对POCD的影响。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。