周立辉 李静 皮林 张朋书

100022 北京，清华大学附属垂杨柳医院心内科(周立辉、皮林)；100053 北京，首都医科大学宣武医院心内科(李静)；102218 清华大学附属北京清华长庚医院急诊科(张朋书)

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者再灌注的首选治疗方法[1]。然而，即使冠状动脉血流及时恢复，仍有相当比例的心肌梗死患者出现大面积心肌坏死[2]。缺血过程是心肌损伤最重要的决定因素之一，可通过多种保护方式进行调节，如心脏保护性药物和亚低温等[3]。亚低温治疗已被证实可为心脏骤停患者提供神经系统恢复方面的获益[4]，且动物实验也提示亚低温治疗可减少心肌梗死面积，从而发挥心脏保护作用[5]。目前，已进行了多项临床随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)，用来比较亚低温治疗与常规标准治疗对STEMI患者(经直接PCI治疗)预后的影响。然而，这些研究并没有得到一致的结果。因此，亚低温治疗在STEMI患者中的作用仍有待进一步明确。本文旨在通过对多个关于亚低温治疗的RCT文献进行荟萃分析，来综合评估其安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 文献检索

联机检索美国国立医学图书馆(PubMed)、Medline、荷兰医学文摘数据库(Embase)，并辅以文献追溯、手工检索。检索策略如下：(1)语种仅限英文，检索采用主题词与自由词相结合的方式，检索词为“acute myocardial infarction”“STEMI”“hypothermia”“mild hypothermia”；(2)研究年限：自建库至2020年7月；(3)研究对象限制在“人类”，并将综述、信件、病例报告及评论类型的文章排除。

1.2 文献纳入标准

(1)RCT；(2)研究对象为STEMI患者(年龄>18岁)；(3)干预措施为亚低温治疗；(4)提供主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)、全因死亡率和梗死面积的结果数据。

1.3 文献排除标准

(1)非英文文献；(2)重复发表文献；(3)数据缺失或无法使用，联系原作者亦未能获得者。

1.4 数据提取

提取的数据包括作者、发表年份、样本量、平均年龄和性别、治疗方案、判效指标。对于信息不足的研究，在可能的情况下联系主要作者，以获取和验证数据。

1.5 质量评定

根据Cochrane手册提供的标准，由2名评价员分别独立进行质量评价，交叉核对结果。如有分歧通过第3方讨论达成共识。

1.6 研究终点

主要疗效终点为MACE。MACE使用了临床专用的定义：死亡、非致死性心肌再梗死和缺血驱动的靶血管血运重建；次要疗效终点包括全因死亡、梗死面积。安全终点为主要出血事件、室性心动过速/心室颤动(简称“室速/室颤”)、心动过缓。

1.7 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用标准均数差(standard mean difference，SMD)为效应指标，计数资料采用优势比(odds ratio，OR)为效应指标，各效应量均给予其点估计值和95%置信区间(confidence interval，CI)。纳入研究结果间的异质性采用I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性(I2≤40%)，则采用固定效应模型进行荟萃分析；若各研究结果间存在统计学异质性(I2>40%)，应首先分析异质性来源，再排除临床异质性高的影响，采用随机效应模型进行荟萃分析。荟萃分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献纳入情况

对初筛的96篇文献，根据纳入、排除标准严格评价，排除重复文献后，最终共纳入11篇RCT文献[6-16]。

2.2 研究结果的一般资料

共入选1 180例患者，其中亚低温治疗组597例，对照组583例。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 荟萃分析结果

共纳入11项RCT，文献发表于2002—2020年。研究对象的数量最少18例，最多357例。随访时间1～24个月。主要出血事件、室速/室颤、心动过缓及MACE、全因死亡率为术后1个月的随访数据。梗死面积大致为术后4～30 d行磁共振成像检查所得的数据。

2.3.1 安全性评价 亚低温治疗组与对照组的主要出血事件发生率分别为12.6%和9.4%(OR=1.43，95%CI：0.89～2.30，P=0.13)[6-7， 9-13， 15]，室速/室颤发生率分别为13.0%和14.7%(OR=0.88，95%CI：0.58～1.33，P=0.54)[6-7， 9-13]，心动过缓发生率分别为17.4%和16.0%(OR=1.13，95%CI：0.72～1.77，P=0.59)[6-7， 9-10， 12]，差异均无统计学意义(表2)。因此，亚低温治疗并未增加STEMI患者的主要出血事件、室速/室颤和心动过缓的发生率，在临床中应用是安全的。

表2 安全性荟萃分析

2.3.2 有效性评价 亚低温治疗组与对照组的MACE发生率分别为8.8%和8.4%(OR=1.02，95%CI：0.64～1.61，P=0.94)[6-11， 14， 16]，全因死亡率分别为5.5%和5.0%(OR=1.15，95%CI：0.66～2.00，P=0.63)[6-16]及梗死面积(SMD=0.04，95%CI：-0.87～0.94，P=0.94)[6-14， 16]差异均无统计学意义(表3)。

表3 有效性荟萃分析

在梗死部位的亚组分析中，无论是前壁心肌梗死(SMD=-0.14，95%CI：-0.84～0.55，P=0.68)[10-11， 14， 16]还是非前壁心肌梗死(SMD=-0.11，95%CI：-0.50～0.71，P=0.73)[10-11， 14]，亚低温治疗组和对照组患者的梗死面积差异均无统计学意义(表4)。在体温达标率亚组分析中，无论患者的体温达标率≥80%还是<80%，亚低温治疗组与对照组的MACE(OR=0.98，95%CI：0.14～6.92，P=0.98[6， 9， 11， 16]；OR=0.66，95%CI：0.09～4.80，P=0.68[7， 10])、全因死亡率(OR=0.86，95%CI：0.38～1.98，P=0.73[6， 9， 11-13， 15， 16]；OR=1.54，95%CI：0.43～5.57，P=0.51[7， 10])和梗死面积(SMD=-0.20，95%CI：-0.60～0.20，P=0.33[6， 9， 11-13， 16]；SMD=1.05，95%CI：-2.76～4.86，P=0.59[7， 10])差异均无统计学意义(表4)。

表4 有效性亚组分析

因此，亚低温治疗并未减少MACE及全因死亡的发生率，也未减少梗死面积，在临床中应用的有效性未得到证实。

2.3.3 敏感性分析 分别移除每个研究，代表安全性和有效性的各个指标并未发生显著性的改变。

3 讨论

对于STEMI患者，通过PCI或溶栓治疗，尽可能迅速地恢复冠状动脉血流，是改善临床预后的最有效方法。但冠状动脉血流中断后再恢复，也可能会发生再灌注损伤[17]。急性心肌梗死动物模型研究表明，致死性再灌注损伤可解释高达50%的最终心肌梗死面积[18]。

低温治疗指通过控制性降低患者核心温度以保护器官免受损伤影响，根据温度不同，有轻度低温(33℃～35℃)、中度低温(28℃～32℃)、深度低温(17℃～27℃)及超深度低温(<16℃)，亚低温治疗是应用物理或药物方法将人体的核心温度降至32℃～35℃。低温治疗对心肌缺血和再灌注损伤的保护作用是强大和可复制的[19]。

亚低温治疗对人体有一定的不良反应，如影响凝血及血小板功能、诱发心律失常及影响新陈代谢等[20]。本研究通过分析主要出血事件、室速/室颤、心动过缓这三项指标，来评估亚低温治疗对STEMI患者的安全性。由以上结果可知，亚低温治疗组与对照组相比，这三项指标无显著性差异，证实亚低温治疗在临床环境中是可行的和安全的。

目前诱导和维持低温的主要方法是表面冷却、血管内热交换导管和静脉滴注冷盐水[21]。在我们纳入的11项研究中，2项采用血管内热交换导管，7项采用静脉内输注冷盐水(其中1项同时应用表面冷却)，1项采用腹膜腔内灌洗乳酸林格液，1项采用梗死相关冠状动脉内输注冷盐水。由此可知，目前主要的降温方法是静脉内输注冷盐水，但多种降温方法都是安全的。

低温对心脏的保护作用影响广泛，且由多种机制参与。包括代谢需求的减少，导致对心排血量的需求减少，从而减少了心脏的工作量。同时，低温也可降低心肌缺血再灌注损伤过程中的钙和钠超载，并减少再灌注时活性氧的释放。另外，低温还可抑制细胞凋亡、减少有害因子释放等[20]。

梗死面积是急性心肌梗死患者的早期及远期预后的主要预测指标之一[22]。本研究通过分析梗死面积、MACE和全因死亡率的差异，来评估亚低温治疗对STEMI患者的有效性。根据对数个RCT的全面回顾，亚低温治疗组与对照组相比，未显示出梗死面积、MACE和全因死亡率的降低。这与以往的荟萃分析结果类似[23-24]。但既往有研究通过亚组分析，得出亚低温治疗可降低急性前壁心肌梗死患者的梗死面积[23]。本研究通过亚组分析发现，无论是前壁心肌梗死还是非前壁心肌梗死患者，亚低温治疗均未减少梗死面积。这可能与亚低温治疗并未标准化有关。

需要指出的是，在对梗死面积行统计学评价时，各个RCT计算梗死面积的标准并不一致。有的选用梗死面积占左心室的百分比，有的选用梗死面积占危险心肌的百分比。所以我们的效应指标选择的是SMD，以使各个RCT的梗死面积具有可比性。

这些结果表明，亚低温治疗对心跳骤停患者的益处在STEMI人群中并未被观察到[1， 25]。可能的原因有：(1)STEMI的病理生理改变复杂，亚低温治疗在理论和动物模型上的获益并不一定在临床应用中体现；(2)我们所纳入的RCT中，亚低温治疗组的患者并未全部达到目标温度。这可能会影响对亚低温治疗效果的评价；(3)各研究中降温方案也各不相同，如降温的时机、诱导的速率和低温持续的时间。以往研究显示，亚低温治疗只有在再灌注之前开始是有效的，而在再灌注后无效，且降温的速率也不宜过慢[22]。在各研究中这些关键因素的差异都可能会影响亚低温治疗的整体效果；(4)亚低温治疗为避免过度寒战，有可能需要应用氟西汀、哌替啶等药物，虽然可能性很小，但也不能完全排除这些药物对心脏的负面效应。

本研究也存在一定的局限性。首先，所纳入研究的质量各不相同，且都非双盲，存在潜在偏倚可能；第二，大多数研究的样本量较小，结果的可靠性受到影响；第三，纳入研究的降温策略及患者基础情况存在差异，本研究仅对梗死部位及体温达标率进行亚组分析，也会导致偏倚和混杂。

综上可知，亚低温治疗在临床应用中是安全的。但尽管有动物实验的支持，亚低温治疗在临床中的有效性尚未得到证实。这也提示我们，下一步的工作重点是通过更进一步、更大规模的临床试验，寻找更佳的降温时机、更优的降温速率及更好的持续时间，来制订最合适的降温方案。以期将亚低温治疗理论上的保护作用，转化为实实在在的临床获益。此外，我们还需要将STEMI患者进一步分类，来研究亚低温治疗对各个亚型的作用，以期找到亚低温治疗最佳的目标人群。

利益冲突：无