张晨君 邱建平 杨晓英 徐振兴 陆纪德

200135 上海市浦东新区公利医院心内科

流行病学研究表明，心脏性猝死是世界上死亡的主要原因之一。在这些病例中，绝大多数有器质性心脏病，以冠心病最多。在其复杂的发病机制中，心律失常相关猝死中约80%是快速性心律失常引起的，严重的室性心律失常(ventricular arrhythmia，VA)事件常是冠状动脉血管事件、心肌损伤、心肌代谢异常和自主神经张力改变等因素相互作用的结果[1]。左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)减低已被证明是心血管死亡率增加和心原性猝死的标志[2-3]。有心肌梗死和LVEF明显降低(<35%)及左束支阻滞(left bundle branch block，LBBB)病史的患者应采用心脏再同步治疗(cardiac resynchronization therapy pacing/defibrillation，CRT-P/D)进行保护，2019年ESC及ACC/AHA心力衰竭指南均提高了心力衰竭患者CRT/CRT-D的推荐级别，但CRT后VA的发生仍是治疗中需要关注的问题。因此，我们的研究目的是分析CRT应答率与VA的关系。

1 对象和方法

1.1 研究对象

前瞻性研究。纳入2014—2017年期间51例符合CRT指征并住院行CRT起搏器植入及完成随访的心力衰竭患者，其中8例患者植入CRT-D。这些患者均符合现行CRT-P/D实践指南，具有Ⅰ类适应证。纳入标准：(1)对于优化药物治疗后，仍有症状的慢性心力衰竭患者；(2)完全性LBBB；(3)QRS波间期≥120 ms；(4)LVEF≤35%。排除标准：(1)原发性心脏瓣膜疾病；(2)合并严重肝肾功能不全；(3)合并恶性肿瘤疾病或其他严重疾病。本研究通过了医院伦理委员会审核，所有患者均签署了书面知情同意书。

1.2 方法

研究数据由经过培训的电生理医生在经验丰富的专家的监督下进行分析，患者的相关数据分别于住院期间以及随后在起搏器门诊随访时收集得到。根据纽约心脏病协会(NYHA)评分心功能分级。根据术前及术后Holter及普通心电图、程控数据记录VA发生的情况。根据Lown分级，室性期前收缩超过30次/h为频发室性期前收缩，持续时间30 s以上或连续15个以上为持续室性心动过速，小于30 s或少于15个连续的为短阵室性心动过速。

1.3 CRT起搏器植入方法

通过锁骨下静脉穿刺植入所有电极。左室电极位置优选侧静脉或后外侧静脉，如果这些静脉无法植入导线，则选择靠近外侧壁的另一个分支，将右心电极分别植入右室心尖部及右房，通过心电图证实，并确保达到双室起搏。根据CRT植入后超声心动图的结果优化房-室和左、右心室间期。将脉冲发生器植入左侧锁骨下区域并程控为DDD(R)模式。记录基线心电图，同时完善术前以及术后6个月和1年时的12导联心电图和动态心电图及超声心动图检查及生化检查。

51例随访期间，1例死亡，11例失访，均被排除。39例患者根据随访半年时的应答率将研究对象分为3组，超反应组15例(38.5%)，正常反应组6例(15.4%)，无反应组18例(46.1%)。

1.4 超声心动图分析

通过超声心动图评估心脏整体功能，记录结构参数，包括左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)、室间隔厚度(inter-ventricular septal thickness，IVST)，LV后壁(left ventricular posterior wall，LVPW)厚度、左室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume，LVESV)和左室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)，并根据Simpson的方法评估LVEF，对每个心肌节段量化纵向距离，在胸骨旁或头端以16 cm的深度获得图像。

1.5 判断应答率的标准

CRT起搏器植入术后6个月，正常反应定义为心功能改善≥1级，6 min步行距离(walk distance in 6 minutes，6MWT)增加≥25%，LVEF增加≥15%，LVESV减少≥10%，不符合上述指标的患者或因心力衰竭导致死亡的患者被定义为无反应。CRT植入术后6个月，超反应被定义为NYHA心功能改善≥1级，6MWT增加≥25%，LVEF增加≥20%或总值≥45%，LVESV减少≥15%。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 3组的基线资料特征比较

患者的平均年龄为(60.3±9.6)岁，平均LVEF为32.3%。随访1年死亡率为2%，基线临床特征分析见表1，各组间的基线资料无显著性差异(均为P>0.05)。

表1 3组间的基线资料比较

2.2 随访6个月时3组间生化指标及心功能、VA事件分析

从表2中可以看到，3组间的LVEF和室性期前收缩的差异显著(均为P<0.05)，而其他指标均无显著统计学差异(均为P>0.05)。此外，3组间的室性心动过速次数分别为6个、2个和6个，差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 随访6个月时3组间随访资料比较

2.3 超反应和正常反应组随访1年时各项指标

与术前相比，术后 6个月和1年时的各项生化指标均无统计学差异(均为P>0.05)，但LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD和LA均明显减小(均为P<0.05)，室性期前收缩也明显下降(P<0.05)(表3)。此外，术前、术后6个月和1年的室性心动过速次数分别为11个、14个和8个，差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 CRT术前和术后6个月、1年时的资料比较

3 讨论

左心室扩大和LVEF减低是恶性心律失常发生的常见因素，Chatterjee等[4]研究提示，致死性的心律失常累积发生风险在LVEF减低的患者(LVEF为30%～40%)或纽约心功能分级Ⅲ/Ⅳ级的心力衰竭患者中最高。而LVEF减低最多见于缺血性心肌病及扩张性心肌病，对于缺血性心肌病或非缺血性心肌病，恶化的LVEF与VA风险增加等有关[5-6]。CRT可通过逆向重构减少VA的发生，还能降低交感神经活性，也起到抗心律失常的作用[3]，并且随着患者CRT-D术后LVEF的提升，VA发生比例随之下降[7-9]，提示LVEF与VA存在相关性。

Chakir等[10]发现CRT逆转了局部和整体心肌分子重构，使得心肌收缩更均匀同步。此外，有研究表明CRT有助于重建离子通道功能及心肌细胞膜电活动的稳定[11]，改善心肌细胞电生理功能和左心室收缩和舒张功能。Watanabe等[12]证明LVEDD是VA和心原性猝死的预测因子。但是CRT的左心室心外膜起搏可逆转左心室去极和复极化顺序，这可能会增加复极离散并促进VA的发生，有研究表明CRT植入后复极离散和VA均增加[13-14]， 相反，还有些研究表明术后T波峰到T波谷(Tp-e)降低，VA事件减少[15-16]，而且CRT术后同步的优势可能远远超过了双室起搏导致跨室壁复极离散度增加等的缺点。根据目前的研究及荟萃分析更倾向于CRT/CRT-D通过改善心脏同步性而改善左室功能，提高LVEF，降低VA的发生风险的结论[17-19]。

起搏器术后超反应患者的室性期前收缩比正常反应或无反应的患者少，考虑与更好的左室逆向重构有关，但是超反应患者也会出现VA事件，CRT-D维持应用仍然十分必要。原因是超反应患者超声心动图相关指标显著改善并不能代表自身心力衰竭的心肌病理基质得到改善，已经存在的慢传导区及纤维化均无法消除，心脏瓣膜病变、心室充盈压增加及心脏扩张等仍会进展，心律失常仍会发生[20-21]。我们发现术后VA的发生减少。超反应组具有最佳的逆向重构，较小的LVESD、LVEDD和最少的VA，似乎LVEDD是VA的一个强预测因素，这与先前的研究一致[22-23]。分组对照中发现LVESD、LVEDD在超反应组均低于其他2组，虽然没有达到统计学差异，而术后LVESD、LVEDD均低于术前，VA的发生减少呈一致变化。基于左室扩大通常是由心梗引起的瘢痕或心肌病浸润引起的，这种结构改变是VA发生的前提，进一步支持我们研究中LVESD、LVEDD减小是VA减少的结构条件。

Markowitz等[24]发现应答状态可以预测单个和频发室性期前收缩，但它不能预测VA事件，这可能是因为逆重构通过稳定心肌细胞膜电活动影响心肌细胞的触发活动和自律性，但不会改变VA发生的基质。即使如此，我们认为上文提到CRT术后ICD治疗下降还是反映了VA事件的减少。在我们的研究中，不同组间频发室性期前收缩存在差异，但VA事件无统计学差异，除了与病例相对少，室性心动过速事件较少，心室颤动事件更少或几无记录有关。另一方面也与LVEF的提高、左室功能的改善降低了交感活性，减少环磷酸腺苷的生成，蛋白激酶A磷酸化下降，Na+、Ca2+内流减少，K+外流增加有关，其他机制还需要更深一步的研究。

本研究的局限性在于样本量有限，今后应通过更大规模的前瞻性研究来得到更充分的证据及更多的信息。此外，随访时间相对短，理想情况下所有患者都应被随访直至死亡或更换ICD/CRT-D，今后会继续随访。总之，我们发现：(1)在超应答组中，VA发生最低，在这组中扩张型心肌病患者多于冠心病患者；(2)在术后6个月和1年的随访中，频发室性期前收缩显著降低，LV逆重构在超应答组最明显，LVEF改善最明显，LA容积也减小，所以提高CRT应答率是改善患者预后的关键之一。

利益冲突：无