王新强 马继光 李斌 陈静 王亚冰

252600 聊城市第二人民医院神经内科 山东第一医科大学附属聊城二院

射血分数降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)是老年人群常见的心血管疾病[1-2]。研究发现，主要由于铁缺乏、促红细胞生成素缺乏或抵抗以及各种抗心力衰竭药物作用的影响，HFrEF患者容易合并贫血[3]，而贫血不仅可导致心功能恶化，而且可增加认知功能障碍的发生风险[4]，进而增加再入院率和病死率，严重影响患者生活质量和生命[5]。但临床上对HFrEF合并贫血与认知功能障碍相关性研究的重视不足。因此，本研究纳入了我院2016年1月至2018年12月收治的442例HFrEF老年患者，分析发生认知功能障碍的情况及其相关危险因素。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性病例对照研究。选取2016年1月至2018年12月在我院诊治的442例HFrEF老年患者。根据是否合并贫血分为贫血组和对照组，其中男性218例，年龄平均为(77.7±10.2)岁。纳入标准：(1)依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》诊断HFrEF；(2)NYHA分级Ⅰ～Ⅲ级；(3)依据WHO贫血标准诊断贫血并分级；(4)文化程度在小学以上；(5)基础资料和随访资料完整。排除标准：(1)入院前3个月内发生急性冠状动脉综合征或脑血管疾病(短暂性脑缺血发作或卒中)；(2)痴呆；(3)严重精神疾病；(4)严重神经系统疾病；(5)心肌病及心脏瓣膜病；(6)合并预期寿命<1年的恶性肿瘤等疾病；(7)临床资料不完整。本研究符合医学伦理学要求，并经过医院伦理委员会批准。

1.2 方法

收集患者的基础资料，包括一般情况(年龄、性别、文化程度)、既往史和危险因素(吸烟史、高血压、糖尿病、心房颤动、睡眠呼吸暂停、陈旧性心肌梗死和肾损伤)、辅助检查(血脂)和治疗(β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、他汀)。同时，检测并记录，N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)和左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。血脂包括总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇。

1.3 认知功能评估

采用蒙特利尔认知评估量表评估认知功能，包括了注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域的11个检查项目。总分30分，≥26分正常，<26分时为认知功能障碍[6]。

1.4 观察指标

主要通过门诊随访，出院后3、6和12个月随访，随访时评估认知功能，记录认知功能障碍发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者基础资料比较

94例贫血患者中，轻度、中度和重度贫血分别有37例、31例和26例，无极重度贫血。两组患者的年龄、合并心房颤动、睡眠呼吸暂停、肾损伤、LVEF、NT-proBNP和血脂水平等均有显著性差异(均为P<0.05)，见表1。

表1 两组患者基础资料比较

2.2 短期随访发生认知障碍风险

平均随访(10.3±2.3)个月，失访37例(8.4%)，共有55例认知障碍患者，其中对照组有36例(10.3%)，贫血组有19例(20.2%)，轻度、中度和重度贫血患者中分别有5例(13.5%)、6例(19.4%)和8例(30.8%)。贫血组的认知障碍发生率显著高于对照组(χ2=5.976，P=0.014)，且随着贫血程度加重，认知障碍发生率逐渐升高(χ2=8.740，P=0.013)。

2.3 发生认知功能障碍的危险因素分析

多因素二元逐步非条件logistic回归分析结果显示，高龄(OR=1.791，95%CI：1.230～2.608)、吸烟(OR=2.207，95%CI：1.339～3.638)、心房颤动(OR=3.115，95%CI：1.114～8.710)、LVEF(OR=1.937，95%CI：1.332～2.817)、睡眠呼吸暂停(OR=2.135，95%CI：1.462～3.118)和中重度贫血(OR=2.769，95%CI：1.108～6.921)是认知功能障碍的独立危险因素(均为P<0.05)。

3 讨论

贫血是老年HFrEF患者的常见合并症。在SOLVD试验中，22%患者的血细胞比容≤39%，有4%的患者的血细胞比容低于35%[2]。在另一项纳入12 065例新诊断的HF患者中发现，贫血发生率约17%[3]。此外，贫血的发生率随心功能恶化而增加。一项研究证实，NYHA Ⅰ级的HF患者中贫血发生率为9%，而NYHA Ⅳ级为79%[7]，可能与HF患者的消化道长期处于慢性淤血状态有关，进而导致食欲不良和铁蛋白的合成转运障碍[8]。HF患者发生泵血功能障碍后，心脏有效输出量减少，引起脑血流灌注不足；合并贫血后，可进一步脑供氧不足，进一步增高发生认知功能障碍的风险。既往一些研究结果显示，贫血是认知功能衰退的潜在生物标准物，可显著增加认知功能障碍的发生率[9]，因此合并贫血的HFrEF患者可能更加容易发生认知功能障碍。本研究中，贫血组的认知障碍发生率显著高于对照组(χ2=5.976，P=0.014)，且随着贫血程度加重，认知障碍发生率逐渐升高(χ2=8.740，P=0.013)。因此，需要重视容易发生认知障碍的高危患者。

本研究中多因素二元逐步非条件logistic回归分析结果显示，高龄(OR=1.791，95%CI：1.230～2.608)、吸烟(OR=2.207，95%CI：1.339～3.638)、心房颤动(OR=3.115，95%CI：1.114～8.710)、LVEF(OR=1.937，95%CI：1.332～2.817)、睡眠呼吸暂停(OR=2.135，95%CI：1.462～3.118)是认知功能障碍的独立危险因素(均为P<0.05)，这与既往的研究报道一致，提示年龄的增长、吸烟、心房颤动以及睡眠呼吸暂停都可能不同程度增加认知功能障碍的发生概率。分析原因，年龄增高可以使大脑认知功能的各项影响因素更加复杂化，包括心脑血液灌注、多巴胺神经递质、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、炎性因子等方面的复杂作用可以进一步对大脑起到负性作用，促发认知功能障碍。吸烟能够通过降低大脑灰质密度、损害心血管系统已经促发氧化应激反应来损害认知功能。心房颤动患者的心脏结构及功能发生变化后，会促进血栓形成，造成大脑的血流灌注和氧供不足，影响神经元功能，对认知功能产生损伤[10]。睡眠呼吸暂停会降低血液中氧分压和氧含量水平，引起脑组织缺血缺氧，加速神经细胞死亡，导致认知功能损伤加重。此外，与认知正常组相比，认知障碍组有更低的LVEF及更高的NT-proBNP，患者的心功能与认知功能存在正相关性，心功能越差，则认知功能越差，这与以往的研究结果高度一致[11]，表明HFrEF患者有效输出量降低以后，尤其会引起大脑内下侧颞叶、海马旁回、额叶等部位的血流灌注不足，进一步损伤认知功能。

此外，中重度贫血也增加了认知功能障碍的发生风险。与既往研究一致，本研究证实，中重度贫血(OR=2.769)是认知功能障碍的独立危险因素。贫血引起的氧气输送减少所引起的症状通常仅在严重贫血时发生，但在轻度贫血时可能不会出现。在健康人群中，血红蛋白浓度的急性等容降低会引起各种代偿性变化，包括心率、射血量和心脏指数的增加，以及组织氧提取的增加[12]。研究发现，在血管内血液容量不变前提下，血红蛋白浓度最低为5 g/dl(相当于15%的血细胞比容)时，仍可保持静息时候的氧气输送。但是，在HFrEF患者中，由于心排血量降低，可能会损害氧气的输送，因此，合并贫血的HF患者在血红蛋白水平较高时，就会出现脑缺血等症状。此外，严重的贫血也会导致高输出性HF，促进心功能的进一步恶化。在贫血的情况下，若合并基础心脏疾病，如瓣膜性心脏病、左心室功能障碍等，导致心脏储备受损，则高输出性HF更容易发生[13]。

应向患有缺铁性贫血的HF患者进行补铁治疗。AFFIRM-AHF临床研究发现，静脉铁剂可减少铁缺乏症患者的住院率[14]。该试验随机分配了1 132例因急性心力衰竭并伴有铁缺乏症(铁蛋白<100 ng/ml或转铁蛋白饱和度<20%)住院的患者，接受静脉内羧化麦芽糖铁(补铁组)或安慰剂治疗。治疗52周后发现，补铁组患者血红蛋白中位数增加0.8 g/dl，而安慰剂组为0.3 g/dl。补铁组的住院率较低(RR=0.74)，但两组间的心血管死亡率相似。一项纳入10项随机试验的荟萃分析，比较患有铁缺乏症或铁缺乏症贫血的HF患者的铁补充剂和安慰剂的效果，发现两组的总体死亡率相似，但补铁改善了一些心血管疾病的预后[15]：减少因心力衰竭加重而住院率(OR=3.9)，提高了NYHA的等级(WMD：-0.68)，增加了6 min步行距离(WMD=32.7)，改善了左心室射血分数(WMD=3.81)。

综上所述，合并贫血的老年HFrEF患者发生认知障碍的风险高，且随着贫血程度加重，认知障碍发生率逐渐升高。高龄、吸烟、心房颤动、LVEF降低、睡眠呼吸暂停和中重度贫血是发生认知功能障碍的危险因素。但本研究为单中心研究，样本量有限，随访时间短，需要更多高质量研究来探讨贫血对老年HFrEF患者的影响。

利益冲突：无