王维 郭志玲 赵晓东 何莹 张葳 李志红

摘要 目的：借助網络药理学方法分析参白颗粒逆转胃低级别上皮内瘤变的作用机制。方法：基于中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）、中医药综合数据库（TCMID）筛选药物有效成分和对应靶点，采用GEO数据库筛选胃低级别上皮内瘤变的相关靶点，确定药物作用靶点与疾病靶点的交集基因，并进一步构建参白颗粒“药物-成分-靶点-疾病”的调控网络;应用STRING平台构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络;利用David数据库进行基因本体（GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析。结果：共得到43个有效成分和334个相应靶点，疾病靶点2 472个，韦恩图筛选得到共同靶点50个;富集分析得到23个GO功能条目和10条KEGG信号通路。结论：参白颗粒主要通过参与氧化还原过程、细胞增殖、氧化应激反应、血管生成等生物学过程，以及癌症通路、神经活性配体-受体相互作用、花生四烯酸代谢和HIF-1信号通路等生物学通路发挥治疗作用，这可能是参白颗粒逆转胃低级别上皮内瘤变的重要作用机制。

关键词 参白颗粒;胃低级别上皮内瘤变;胃癌前病变;网络药理学;靶点;富集分析;作用机制;信号通路

Study on Network Pharmacology Shenbai Granules in Reversing Lowing Grade Gastric Intraepithelial Neoplasia

WANG Wei1，GUO Zhiling2，ZHAO Xiaodong1，HE Ying3，ZHANG Wei1，LI Zhihong1

（1 Dongzhimen Hospital，Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100700，China; 2 Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 3 Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610075，China）

Abstract Objective：To analyze the mechanism in reversing low-grade gastric intraepithelial neoplasia by Shenbai Granules based on network pharmacology.Methods：The effective ingredients and corresponding targets of drugs were screened based on TCMSP and TCMID databases，use GEO database was used to screen the related targets of gastric low-grade intraepithelial neoplasia，the intersection genes between drug targets and disease targets were determined，and Shenbai Granules further constructed. The regulatory network of “drugs-components-targets-disease” was further established; STRING platform was used to construct protein interaction（PPI） network; David database was used for GO and KEGG enrichment analysis.Results：A total of 43 active ingredients and 334 corresponding targets were obtained，with 2 472 disease targets，and 50 common targets were screened by Venn diagram; 23 GO function entries and 10 KEGG signal pathways were obtained by enrichment analysis.Conclusion：Shenbai Granules mainly participated in biological processes such as oxidation-reduction process，cell proliferation，response to oxidative stress，angiogenesis，and other biological pathways.And it plays an important role in biological pathways such as cancer pathway，neuroactive ligand-receptor interactions，arachidonic acid metabolism and HIF-1 signaling pathways etc.

Keywords Shenbai Granules; Low grade gastric intraepithelial neoplasia; Precancerous Lesions of Gastric Cancer; Network pharmacology; Targets; Enrichment analysis; Action mechanism; Signaling pathway

中图分类号：R285;R735.2;G351.11文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.16.006

胃癌（Gastric Cancer，GC）是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，其死亡率在全世界癌症中高居第三位[1]。胃上皮内瘤变（Gastric Intraepithelial Neoplasia，GIN）作为GC的癌前病变，是正常胃黏膜转为癌变的重要环节。根据细胞和腺体结构异型增生的程度可将GIN分为低级别上皮内瘤变（Low Grade Intraepithelial Neoplasia，LGIN）和高级别上皮内瘤变（High Grade Intraepithelial Neoplasia，HGIN），其中LGIN相当于轻、中度异型增生，而HGIN相当于重度异型增生和原位癌[2]。随着LGIN进展为HGIN，恶变及侵袭风险则进一步升高，因此对LGIN进行早期干预，及时逆转是防止胃癌前病变（Precancerous Lesions of Gastric Cancer，PLGC）进展与预防GC发生的关键。现代医学认为LGIN的恶性变风险较HGIN低，因此制定出LGIN的治疗方案为定期随访或内镜下治疗，但2种治疗方案目前仍存在较大争议[3]：经常镜下筛查与活检会加重患者的身体、心理及经济负担，而内镜治疗可能造成大的创伤而引起严重的并发症或由于切除不完全而引起复发风险[4]。因此积极寻找更为安全有效且成本较低的干预手段对于LGIN的逆转及GC的防治具有重要意义。

参白颗粒是导师李志红教授在传承国家级名老中医田德禄教授所创“清降论”和甘平养胃法的基础上，结合自身治疗PLGC的长期临床实践经验所创制，基于PLGC本虚标实，虚实夹杂的病机特点，以清肝降胃、益气养阴、清热解毒、活血利湿为治法[5]。参白颗粒由柴胡、苏梗、太子参、莪术各10 g、白花蛇舌草、薏苡仁各30 g组成。柴胡长于疏泄肝胆邪热，苏梗善于宽中理气通降，二者合用乃取“清降论”之要义以清肝降胃，恢复肝胃气机;太子参乃取自于田德禄教授在“八五”攻关课题针对PLGC所用甘平养胃方中要药[6]，太子参专补气阴，柔而不烈，补不助邪;白花蛇舌草、莪术、薏苡仁侧重治标，行清热解毒、活血利湿之功，其中白花蛇舌草为公认的抗癌要药，可阻断PLGC病程发展及防止胃黏膜发生癌变[7]。课题组前期研究证实应用参白颗粒能改善PLGC患者的症状积分，经治疗后，对于萎缩、肠化、异型增生的病理组织学改变也具有明显逆转作用，并可改善肠上皮化生PTEN、核因子κB、CDX2水平[8]。目前关于参白颗粒逆转LGIN的疗效已被证实，然而作用机制尚不明确，因此本研究借助网络药理学方法进一步分析参白颗粒逆转LGIN的作用机制，为临床应用提供依据并为后期临床研究提供借鉴。

1 材料与方法

1.1 参白颗粒有效成分及靶点筛选 本研究采用系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）[9]对参白颗粒中的六味药物进行有效成分筛选，筛选标准为口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%以及类药性（Drug-likeness，DL）≥0.18，在有效成分筛选完成后进一步在TCMSP查询有效成分的作用靶点，对于尚未收录于TCMSP的中药则使用中医药综合数据库（Traditional Chinese Medicines Integrated Database，TCMID）[10]进行检索以获取其有效成分及作用靶点。最后使用Uniprot数据库（https：//uniprot.org/）对以上所得靶点名称作标准化处理[11]。

1.2 LGIN疾病靶点的确定 在GEO数据库中以关键词“gastric intraepithelial neoplasia”检索与胃低级别上皮内瘤变相关的生物芯片，确定编号为GSE55696的数据集[12]。使用GEO2R在线分析工具（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r）以慢性胃炎作为对照进行分析并确定19例慢性胃炎与19例LGIN之间的差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs），筛选标准均设定为校正后P值<0.05和|log FC|≥1，将筛选后得到的DEGs作为逆转LGIN的作用靶点，并使用Sangerbox數据分析平台（http：//sangerbox.com/）绘制火山图。

1.3 参白颗粒和LGIN共同靶点筛选 使用Omicshare（http：//www.omicshare.com/）在线工具将参白颗粒有效成分作用靶点和逆转LGIN作用靶点合并，绘制韦恩图，将其交集作为参白颗粒逆转LGIN的预测作用靶点。

1.4 “药物-成分-靶点-疾病”调控网络构建 基于以上分析所得的参白颗粒药物有效成分及其作用靶点，以及逆转LGIN的作用靶点与药物作用靶点交集的结果，利用Cytoscape3.8.0软件构建“药物-成分-靶点-疾病”的网络模型。

1.5 蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络构建 将参白颗粒逆转LGIN的作用靶点基因提交至STRING数据库（http：//string.embl.de/）[13]，将最低相互作用阈值设为“highest confidence”（>0.4），并将网络中断开的节点隐藏后构建蛋白质-蛋白质相互作用（Protein-Protein Interaction，PPI）网络。使用Cytoscape3.8.0软件对PPI网络进行可视化处理，并进一步使用插件CytoHubba计算每个蛋白质节点的度（Degree），根据度的大小筛选潜在靶点。度的值越大，与其具有相互作用的蛋白节点就越多，对整体网络的影响也就越大[14]。

1.6 基因本体（GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路富集分析 在DAVID数据库在线工具（david.ncifcrf.gov/）上传参白颗粒逆转LGIN作用靶点，设置P<0.01，进行基因本体（Gene Ontology，GO）富集分析，包括细胞成分（Cellular Component，CC）、分子功能（Molecular Function，MF）、生物过程（Biological Process，BP）3部分分析和京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，借助R语言绘制弦图[15-16]。

1.7 “药物-成分-靶点-通路”调控网络构建 根据KEGG通路富集结果，在进一步筛选确认后得到参白颗粒逆转LGIN的相关通路。利用Cytoscape3.8.0软件构建“药物-成分-靶点-通路”的多元网络模型。

2 结果

2.1 参白颗粒的有效成分和对应靶点的筛选 根据筛选条件在TCMSP中收集到的药物有效成分如下：柴胡17个，太子参8个，白花蛇舌草7个，莪术3个，薏苡仁9个。由于TCMSP数据库未收录紫苏梗，故在TCMID中对紫苏梗进行检索，检索后发现具有活性靶点的紫苏梗成分共有3个，分别为亚麻酸（Linolenic acid）、紫苏醛（Perilaldehyde）和紫苏醇（Perillyl alcohol），尽管它们在TCMSP中DL较低，但现代研究表明它们在改善胃内环境及防治GC方面具有巨大潜力：亚麻酸可根除幽门螺杆菌并且不良反应小，同时又能通过抑制Wnt/b-catenin信号通路抑制GC细胞生长和上皮-间质转化，已有学者提出建议将其作为防治GC的潜在有效生物活性植物化学物质[17-18]。有报道指出紫苏醛可通过诱导自噬激活AMP激活的蛋白激酶以防止GC细胞生长，并认为紫苏醛可用于防治GC的临床工作中[19]。紫苏醇能够抑制肿瘤细胞的生长，并在多种动物肿瘤模型中发挥癌症的预防和治疗作用[20]。鉴于LGIN属于PLGC并与GC的发生、发展关系密切，推测以上3种化合物对LGIN具有一定的潜在药理作用，故将亚油酸、紫苏醛和紫苏醇3个有效成分纳入。对以上药物有效成分进行去重后，共得到43个有效成分，进一步根据有效成分进行靶点预测，除去重复靶点后共得靶点334个。选取前10个有效成分化合物及其对应靶点，按照OB值由大到小排序。见表1。

2.2 LGIN的疾病靶点 根据筛选标准，在慢性胃炎与LGIN之间筛选出DEGs共2 472个，其中1 655个为上调基因，817个为下调基因。见图1。

2.3 参白颗粒逆转LGIN的作用靶点筛选 将参白颗粒作用的靶点与逆转LGIN的潜在靶点取交集后，获得共用靶点50个。见图2。

2.4 “药物-成分-靶点-疾病”调控网络构建 利用Cytoscape3.8.0软件构建“药物-成分-靶点-疾病”网络图，网络中共有78个节点（药物6个、有效成分21个、作用靶点50个和疾病1个）和201条边，结果显示亚麻酸具有的潜在靶点最多为24个，其次是槲皮素（Quercetin）为21个，接着是2-甲氧基-3-甲基-9，10-蒽醌（2-methoxy-3-methyl-9，10-anthraquinone）10个以及山柰酚（Kaempferol）9个。见图3。从网络图可以看出参白颗粒的活性成分与靶点之间存在互为一对多的关系，体现出中药复方多成分，多靶点的复合调治特点。

2.5 PPI网络构建 通过Cytoscape 3.8.0软件对PPI网络进行可视化处理，得到PPI网络图，图中共有43个节点和165条边。根据Cytohubba插件对图中节点的度进行计算，并设置度越大的节点越靠近网络中心且颜色越深。见图4。选取度最高的前6个靶点作为参白颗粒逆转LGIN的潜在靶点，分别为白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor A，VEGFA）、前列腺素内过氧化物合酶2（Prostaglandin-endoperoxide Synthase 2，PTGS2）、白细胞介素-8（IL-8，Interleukin-8，IL-8/CXCL8）、载脂蛋白B（Apolipopro-tein B，APOB）和纤溶酶原激活物抑制因子1（Plasminogen Activator Inhibitor-1，SERPINE1/PAI-1）。见表2。

2.6 GO功能与KEGG通路富集分析 通过DAVID数据库对参白颗粒逆转LGIN的作用靶点进行GO功能与KEGG通路富集分析。GO功能富集显示包括药物反应、氧化还原过程、细胞增殖、氧化应激反应、缺氧反应、血管生成等生物过程，质膜、细胞外空间或区域、内质网、顶端质膜等细胞组成以及蛋白质均二聚活性、血红素结合、相同蛋白质结合、酶结合、磷脂结合等分子功能。见表3。KEGG通路富集分析显示主要涉及癌症通路、神经活性配体-受体相互作用、脂肪的消化吸收、HIF-1信号通路以及PPAR信号通路等。见表4。进一步借助R软件对以上结果进行可视化处理。见图5～6。其中logFC数据来源于结果2.2中LGIN的疾病靶点资料。

2.7 “药物-成分-靶点-通路”调控网络构建 根据KEGG通路富集结果，排除与LGIN无关的通路（小细胞肺癌通路与类风湿性关节炎通路）后，发现“药物-成分-靶点-KEGG通路”多元网络中共有66个节点（药物6个、有效成分21个、靶点31个和KEGG通路8条）和172条边。见图7。通过该网络结构揭示了参白颗粒逆转LGIN的多成分、多靶點、多通路的作用特点。

3 讨论

LGIN归属于中医“痞满”“胃脘痛”“嘈杂”的范畴，中医认为其病机以本虚标实为主，本虚多在于脾胃虚弱，标实则在于气滞、血瘀、湿热、瘀毒等[21]。参白颗粒从扶正与祛邪2个方面治疗本病已初显良效，然而其具体作用机制尚未明确，本研究通过中药网络药理学从多种角度对参白颗粒逆转LGIN的作用机制及特点进行初步阐释。

由“药物-成分-靶点-疾病”网络可见，拥有较多LGIN疾病靶点的化合物为亚麻酸、槲皮素、2-甲氧基-3-甲基-9，10-蒽醌及山柰酚等。亚麻酸作为人体必需不饱和脂肪酸之一，具有抗炎、抗氧化与抗癌等生理功能[22]。研究证实亚麻酸可通过抑制IL-8的表达来降低幽门螺杆菌引起的胃黏膜炎症，从而阻遏了慢性胃炎向LGIN的进展[23]。槲皮素可能通过消除自由基以及促进NO的产生来抑制胃黏膜细胞过度增殖[24]。尽管未检索到关于2-甲氧基-3-甲基-9，10-蒽醌对胃黏膜细胞的相关研究，但其属于白花蛇舌草活性成分中的蒽醌类化合物，此类物质普遍具有抗氧化、抗菌消炎和抗癌等作用[25]，基于本研究结果显示出此化合物的重要性，因此有必要进一步展开实验探究此化合物对LGIN的作用。此外，山柰酚可通过降低炎症介质TNF-α、IL-1β和IL-8的表达抑制由幽门螺杆菌引起的胃黏膜炎症，对于抑制胃黏膜的炎-癌转化过程具有重要意义[26]。

本研究筛选出的参白颗粒逆转LGIN的潜在基因靶标可能有IL-6、VEGFA、PTGS2、IL-8、APOB和SERPINE1等。IL-6是一种炎症介质，在慢性胃炎-癌转化过程中，IL-6水平在正常→慢性胃炎→PLGC发展过程中逐渐升高，而至GC阶段时IL-6表达水平则明显下降，原因可能是在慢性胃炎和PLGC阶段时炎症反应逐渐增强，GC阶段时因免疫功能受损而导致炎症反应减弱[27]。VEGFA是肿瘤血管新生过程中最关键的刺激因子，可通过刺激内皮细胞增殖、迁移而促进肿瘤血管新生[28]。研究发现血清VEGF水平与胃黏膜萎缩及肠上皮化生程度之间皆存在显著相关性，VEGFA可能参与了PLGC的形成[29]。环氧化酶-2的表达与炎症及肿瘤的发生发展有关[30]。研究发现PTGS2的表达水平在慢性浅表性胃炎、萎缩化生性病变、不典型增生组、GC组中呈现逐步上升趋势，提示其在癌前病变中具有重要作用，并可能与GC的发生、发展密切相关[31]。CXCL8又称IL8，主要参与胃黏膜炎症损伤，是炎症致癌的主要因子之一[32]。有研究发现在改善PLGC大鼠的胃黏膜组织病理学后，大鼠血清IL-8水平明显降低，提示调节IL-8水平可能作为防治PLGC的机制之一[33]。APOB是构成低密度脂蛋白的主要蛋白成分，研究发现APOB在GC患者血清中显著高表达，提示脂蛋白代谢失调可能导致GC的发生[34]。SERPINE1编码蛋白主要负责抑制纤维蛋白的溶解[35]，研究发现在感染幽门螺杆菌的慢性胃炎患者中，幽门螺杆菌可能通过激活ERK1/2信号导致SERPINE1表达上调而产生致癌作用[36]。

通过对参白颗粒逆转LGIN作用靶点的富集分析，共得到23个GO功能条目和10条KEGG通路。通过GO功能结果可以看出，参白颗粒可能主要通过调节蛋白或磷脂活性等分子功能，以及影响氧化应激、细胞增殖及血管生成等生物过程并主要作用于质膜、内质网及细胞外区域来逆转LGIN。KEGG富集分析显示，参白颗粒逆转LGIN的作用靶点主要富集在癌症通路、神经活性配体-受体相互作用、花生四烯酸代谢、脂肪的消化吸收、HIF-1信号通路以及PPAR信号通路等。

本研究显示，富集在癌症通路的药物作用靶点数量明显高于其他通路，同时癌症通路中富含多条调节途径，可见参白颗粒主要通过调节细胞因子-细胞因子受体相互作用、VEGF信号通路和细胞凋亡等异常过程影响癌症通路而发挥作用。见图8。研究证实，通过阻断细胞因子IL-6介导的JAK1/STAT3通路可切断炎-癌转化并起到逆转PLGC的作用[37];VEGF信号通路在胃黏膜肠上皮化生及异型增生中表达增强可能会促进血管生成，增加癌变可能[38];而癌症通路中的Bcl-2是线粒体凋亡途径中最关键的调节因子，研究证实在胃黏膜肠上皮化生或不典型增生中可通过降低Bcl-2蛋白的表达来促进细胞凋亡，达到防治GC的目的[39]。

由于消化系统及内分泌系统的调节中枢与情感中枢的皮层下整合中心共处同一解剖位置，因此胃肠疾病的发生与神经递质异常之间关系密切[40]。神经活性配体-受体相互作用通路中存在大量神经递质，研究显示胃黏膜受刺激时CHRM3会促进胃蛋白酶原和胃酸的分泌，加剧炎症反应而造成胃黏膜损伤，而5-羟色胺及其亚型可通过增强胃肠功能运动减轻胃黏膜慢性炎症[41]。又有研究指出5-羟色胺2B受体在GC患者胃液及血液中的表达量明显高于慢性浅表性胃炎患者[42]，可见神经活性配体及受体与胃黏膜炎-癌转化过程可能具有一定关系。花生四烯酸代谢通路是产生炎症介质的主要途径，在慢性萎缩性胃炎早期，胃黏膜因受刺激引起损伤并释放花生四烯酸，在PTGS2的催化下经一系列生物转化后产生炎症介质，通过炎-癌转化途径对萎缩性胃炎及癌前病变的发生发展产生重要影响[43]。目前研究发现脂代谢异常与癌症的关系密切[44-45]，有学者通过转录组测序分析发现在GC中脂肪消化吸收代谢通路显著异常，原因可能与脂质消化酶的表达异常有关[46]。HIF-1信号通路主要发生在细胞低氧应激时的一系列代偿反应，低氧诱导因子-1α（Hypoxia Inducible Factor-1 Alpha，HIF-1α）是通路中应答缺氧应激的关键因子[47]。据实验研究证实，在大鼠PLGC的胃黏膜中HIF-1表达较正常组明显升高，说明PLGC期大鼠胃黏膜存在缺氧耐受事件，并提示HIF-1α的升高促进PLGC的恶性转化[48]。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是核激素受体超家族的脂肪酸激活转录因子，可通过PPAR信号通路调节能量代谢、炎症反应及癌症形成等生物过程[49]。研究发现其受体PPARγ可促进胃黏膜上皮细胞糖酵解和脂肪酸合成，并抑制脂肪酸氧化分解，使細胞ATP生成和乳酸脱氢酶活性有所增加，从而促进GC的发生[50]。有报道显示慢性萎缩性胃炎与线粒体脂肪酸氧化密切相关，而亚油酸可通过逆转线粒体产生的大量活性氧以减少氧化应激并增强机体代谢功能，因此LGIN的发生可能与氧化应激产物在线粒体积累造成线粒体损伤有关[51-52]。此外，胃黏膜血管平滑肌舒张有利于胃黏膜血流量增加以及胃黏膜损伤修复[53]。

綜上所述，本研究创新性应用网络药理学方法从多层面、多角度揭示了参白颗粒逆转LGIN的作用机制，并初步预测了参白颗粒逆转LGIN的主要靶点和途径，为进一步的探索研究提供了理论依据，但后期仍需通过动物模型实验和细胞生物学实验进行验证，以提高临床用药的安全性和科学性。

参考文献

[1]Smyth EC，Nilsson M，Grabsch HI，et al.Gastric cancer[J].Lancet，2020，396（10251）：635-648.

[2]方崇锴，杨丽廷，莫宗权，等.基于网络药理学和分子对接探讨熊果酸治疗胃癌的分子机制[J].中国新药杂志，2020，29（20）：2372-2380.

[3]葛敏，施瑞华.胃上皮内瘤变诊断和治疗的研究进展[J].东南大学学报：医学版，2018，37（3）：505-509.

[4]冯佳，令狐恩强.胃低级别上皮内瘤变的内镜诊疗技术进展[J].中华胃肠内镜（连续型电子期刊），2017，4（1）：29-32.

[5]李志红，田德禄.田德禄教授应用“清降法”治疗脾胃疾病的经验[J].北京中医药大学学报：中医临床版，2011，18（6）：34-36.

[6]董建华，田德录，麻仲学，等.虚痞（慢性萎缩性胃炎癌前病变）中药治疗观察[J].中国医药学报，1989，4（6）：12-15，78.

[7]刘鑫馗.基于网络药理学的白花蛇舌草治疗胃肠道癌作用机制研究[D].北京：北京中医药大学，2019.

[8]高晓珊.理气活血解毒法干预慢性萎缩性胃炎癌前病变的临床疗效及机制研究[D].北京：北京中医药大学，2018.

[9]Ru J，Li P，Wang J，et al.TCMSP：a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines[J].J Cheminform，2014，6：13.

[10]Huang L，Xie D，Yu Y，et al.TCMID 2.0：a comprehensive resource for TCM[J].Nucleic Acids Res，2018，46（D1）：D1117-D1120.

[11]UniProt Consortium The.UniProt：the universal protein knowledgebase[J].Nucleic Acids Res，2018，46（5）：158.

[12]Xu X，Feng L，Liu Y，et al.Differential gene expression profiling of gastric intraepithelial neoplasia and early-stage adenocarcinoma[J].World J Gastroenterol，2014，20（47）：17883-17893.

[13]Szklarczyk D，Gable A L，Lyon D，et al.STRING v11：Protein-protein association networks with increased coverage，supporting functional discovery in genomewide experimental datasets[J].Nucl Acid Res，2019，47（D1）：D607-D613.

[14]Wang W，He Y，Zhao Q，et al.Identification of potential key genes in gastric cancer using bioinformatics analysis[J].Biomed Rep，2020，12（4）：178-192.

[15]Carbon S，Dietze H，Lewis S E，et al.Expansion of the gene ontology knowledgebase and resources[J].Nucl Acid Res，2017，45（D1）：D331-D338.

[16]Kanehisa M，Furumichi M，Tanabe M，et al.KEGG：New perspectives on genomes，pathways，diseases and drugs[J].Nucl Acid Res，2017，45（D1）：D353-D361.

[17]Li XX，Shi S，Rong L，et al.The impact of liposomal linolenic acid on gastrointestinal microbiota in mice[J].Int J Nanomedicine，2018，13：1399-1409.

[18]Wang Y，Shi J，Gong L.Gamma linolenic acid suppresses hypoxia-induced gastric cancer cell growth and epithelial-mesenchymal transition by inhibiting the Wnt/b-catenin signaling pathway[J].Folia Histochem Cytobiol，2020，58（2）：117-126.

[19]Zhang Y，Liu S，Feng Q，et al.Perilaldehyde activates AMP-activated protein kinase to suppress the growth of gastric cancer via induction of autophagy[J].J Cell Biochem，2019，120（2）：1716-1725.

[20]Chen TC，Fonseca CO，Schnthal AH.Preclinical development and clinical use of perillyl alcohol for chemoprevention and cancer therapy[J].Am J Cancer Res，2015，5（5）：1580-1593.

[21]宋梦蝶，李晓宁，张丽，等.中医药治疗胃癌前病变研究进展[J].世界中医药，2019，14（11）：3087-3091，3096.

[22]吴俏槿，杜冰，蔡尤林，等.α-亚麻酸的生理功能及开发研究进展[J].食品工业科技，2016，37（10）：386-390.

[23]Lee SE，Lim JW，Kim JM，et al.Anti-inflammatory mechanism of polyunsaturated fatty acids in Helicobacter pylori-infected gastric epithelial cells[J].Mediators Inflamm，2014，Article ID 128919：1-12.（https：//doi.org/10.1155/2014/128919）.

[24]劉景丽.胃黏膜损伤的细胞增殖的相关研究[D].南京：南京医科大学，2008.

[25]曾永长，梁少瑜，吴俊洪，等.白花蛇舌草化学成分及其抗肿瘤活性[J].中成药，2018，40（8）：1768-1772.

[26]Yeon MJ，Lee MH，Kim DH，et al.Anti-inflammatory effects of Kaempferol on Helicobacter pylori-induced inflammation[J].Biosci Biotechnol Biochem，2019，83（1）：166-173.

[27]于春月，李依聪，苏泽琦，等.慢痞消对慢性萎缩性胃炎大鼠血清炎症指标IL-1β、IL-6和TNF-α表达水平的影响[J].中华中医药杂志，2019，34（5）：1979-1983.

[28]张东梅，卿晨.血管内皮生长因子家族及其受体与肿瘤血管新生[J].医学综述，2017，23（3）：417-420，427.

[29]Siregar GA，Halim S，Sitepu VR.Serum TNF-a，IL-8，VEGF levels in Helicobacter pylori infection and their association with degree of gastritis[J].Acta Med Indones，2015，47（2）：120-126.

[30]Kiraly AJ，Soliman E，Jenkins A，et al.Apigenin inhibits COX-2，PGE2，and EP1 and also initiates terminal differentiation in the epidermis of tumor bearing mice[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids，2016，104：44-53.

[31]陈美霓，郭巍，郭浩，等.胃癌及癌前病变中COX-2和VEGF-C蛋白表达及COX-2与H.pylori的相关性研究[J].河北医药，2015，37（18）：2735-2737.

[32]沈利娟，韦玉娜.消痞和胃方治疗慢性萎缩性胃炎45例[J].中国实验方剂学杂志，2015，21（7）：191-194.

[33]刘庆生，蔡丹莉，叶彬，等.益气活血法对胃癌前病变大鼠血清细胞因子的影响[J].中华中医药学刊，2014，32（5）：1161-1163.

[34]韦春回.胃癌血清生物标志物的筛选及差异蛋白的表达验证[D].南宁：广西医科大学，2013.

[35]王迪，杨荔艳，刘奏，等.PAI-1过表达促进食管鳞癌细胞的侵袭和迁移[J].遗传，2020，42（3）：287-295.

[36]Keates AC，Tummala S，Peek RM Jr，et al.Helicobacter pylori infection stimulates plasminogen activator inhibitor 1 production by gastric epithelial cells[J].Infect Immun，2008，76（9）：3992-3999.

[37]郭敏，王晓鸽，杨国红，等.健脾活瘀方抑制IL-6/JAK1/STAT3信号通路抗胃癌前病变的机制研究[J].中医药信息，2020，37（3）：44-49.

[38]谭育玲.益胃化瘀汤对PLGC小鼠胃黏膜STAT3/VEGF信号通路的影响及急性毒理学研究[D].咸阳：陕西中医药大学，2019.

[39]王鲜庭.加味七方胃痛颗粒对胃癌前病变大鼠bcl-2、cyclinD1表达的影响[D].南宁：广西中医药大学，2016.

[40]罗蔚，唐友明，韩叶芬，等.基于iTRAQ技术的安胃汤干预胃溃疡肝郁脾虚证大鼠蛋白质组学研究[J].中药新药与临床药理，2019，30（1）：72-81.

[41]林道斌，杨华，程亚伟，等.三黄清胃丸治疗幽门螺旋杆菌相关性胃炎主要活性成分及潜在靶点的网络药理学分析[J].广州中医药大学学报，2019，36（12）：2006-2014.

[42]周航宇.5-羟色胺2B受体在胃癌中表达及临床意义[D].泸州：泸州医学院，2014.

[43]李俊青.参七消痞颗粒对MNNG负荷多因素致大鼠慢性萎缩性胃炎的干预作用及机制探讨[D].北京：北京中医药大学，2013.

[44]Chen L，Fu H，Luo Y，et al.cPLA2α mediates TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition in breast cancer through PI3k/Akt signaling[J].Cell Death Dis，2017，8（4）：e2728.

[45]Miura K，Ohnishi H，Morimoto N，et al.Ezetimibe suppresses development of liver tumors by inhibiting angiogenesis in mice fed a high-fat diet[J].Cancer Sci，2019，110（2）：771-783.

[46]向麗娟，汪圣毅，包楚阳，等.胃癌脂代谢通路基因表达的转录组学高通量分析[J].安徽医科大学学报，2019，54（1）：5-9.

[47]杨梦思，周娜，王志钢，等.转录因子HIF-1α及其信号通路在疾病发生中的作用研究进展[J].生物技术通报，2016，32（8）：8-13.

[48]袁玉梅.胃痞消对胃癌前病变大鼠胃黏膜有氧糖酵解的调控机制[D].广州：广州中医药大学，2014.

[49]Christofides A，Konstantinidou E，Jani C，et al.The role of peroxisome proliferator-activated receptors（PPAR） in immune responses[J].Metabolism，2021，114：154338.

[50]孙凯月.组蛋白去甲基化酶RBP2调控PPARγ参与胃癌发生的分子机制研究[D].济南：山东大学，2019.

[51]许文倩.黄芪对黄芪建中汤干预慢性萎缩性胃炎的贡献及定向药效成分研究[D].太原：山西大学，2019.

[52]Marangoni F，Agostoni C，Borghi C，et al.Dietary linoleic acid and human health：Focus on cardiovascular and cardiometabolic effects[J].Atherosclerosis，2020，292：90-98.

[53]Yu L，Li R，Liu W，et al.Protective Effects of Wheat Peptides against Ethanol-Induced Gastric Mucosal Lesions in Rats：Vasodilation and Anti-Inflammation[J].Nutrients，2020，12（8）：E2355.

（2020-08-18收稿 责任编辑：苍宁）