林小龙，吕海苓，王静，孙艺，张建辉

(成都市第三人民医院 耳鼻咽喉头颈外科，四川 成都 610081)

尤文氏肉瘤是一种高度恶性小圆细胞性肿瘤，约占所有原始恶性骨肿瘤的10%，主要来源于骨，也有少数发生在软组织中，原发于骨组织外的尤文氏肉瘤又称为骨外尤文氏肉瘤 (extraskeletal Ewing’s sarcoma, EES)。EES罕见，除2010年中山大学肿瘤防治中心报道18例为国内最大病例数以外[1]，国内的其他文献多为个案，且主要报道发生于下肢、胸壁及椎体旁软组织。我科于2019年9月曾收治1例颈部EES患者，更是罕见，现予以报道，同时回顾复习相关文献，探讨EES的临床特点、病理特征、治疗方案和预后。

1 临床资料

患者，女，30岁，因“发现左侧颈部包块伴咽喉部肿痛4个月余”入院，包块进行性长大，局部无红肿及发热，无破溃及流脓，全身无低热表现。既往史无特殊。入院检查见左侧颈部下颌角后方有一类圆形包块，直径约5 cm，质硬、活动差，与周围结构分界不清，表面皮肤正常。耳鼻咽喉专科检查：双侧鼻腔未见新生物，鼻咽部结构清晰对称，黏膜光滑，未见确切新生物。口咽部无肿胀及膨隆，双侧扁桃体无充血及脓点，无新生物。会厌及披裂光滑，声带光滑，运动闭合良好。双侧梨状窝黏膜光滑，未见新生物。鼻咽部及颈部增强MRI显示(图1)：左侧咽旁后间隙异常信号团块影，病灶边界清楚，形态局部欠规则，左侧颈内外动脉受推挤向前外方移位。增强扫描病灶明显均匀强化，颈部双侧Ⅰ、Ⅱ区淋巴结增多。颈部彩超：左侧颈部低回声团块，内回声不均质，内见较丰富血流信号。术前针吸活检：镜下见大量幼稚细胞，不排除恶性肿瘤可能。胸部CT、腹部彩超结果正常。完善术前检查后行左侧颈部包块切除术，术中见左侧颈深部8 cm×5 cm大小质硬包块，边界不清，周围少许淋巴结肿大约1 cm，颈内静脉、迷走神经、舌下神经、副神经完全被肿瘤包裹粘连，左侧颈内外动脉被肿瘤向外推压，并部分包裹，明显变细。术中剥离颈内外动脉，保留迷走神经主干，连同颈内静脉一并完整切除肿块，周围切缘冷冻报告均为阴性。术后病检结果(图2)：查见小圆细胞恶性肿瘤浸润。免疫组化呈CD99(+)、CK(-)、EMA(-)、TLE-1(-)、desmin(-)、myoD1(-)、myogenin(-)、S-100(-)、CgA(-)、Syn(-)、BCOR(-)、HMB45(-)、CD34(-)、TdT(-)、INI1(+/-)、Ki67(+，～40%)。FISH检查(图3)：检出EWSR1基因易位；未检出BCOR、CIC及SS18基因易位。组织病理形态和免疫组化结果诊断尤文氏肉瘤。患者术后第1天出现明显声嘶伴饮水呛咳，轻微呼吸不畅及咽喉部疼痛，检查可见伸舌稍偏左，无明显震颤，考虑为舌下神经损伤及迷走神经部分剥离所致。口服甲钴胺0.5 mg 3次/d，静脉滴注甲强龙40 mg 1次/d,治疗1周后呼吸不畅逐渐缓解，声嘶及呛咳较前无明显变化，术后1周伤口愈合良好并拆线。建议术后1个月内及时到肿瘤放疗科进一步放化疗，但患者因自身原因，术后2个月才开始化疗。第1次化疗使用“阿霉素+盖诺(酒石酸长春瑞滨)+环磷酰胺”，第2次化疗使用“依托泊苷+异环磷酰胺”,期间患者拒绝放疗。术后5个月(2020年2月)其声嘶症状明显好转，呛咳基本消失，但因新冠肺炎疫情患者自行终止化疗。术后8个月行PET/CT显示：左侧颌下及左侧颈部多发软组织结节影伴FDG代谢异常增高，延迟显像后上述病变FDG代谢进一步增高，考虑为肿瘤局部复发可能性大，后患者放弃治疗，术后9个月失访。

图1 术前颈部增强MRI：左侧颈部不规则团块影，边界较清楚，左侧颈内外动脉被推压并与包块有部分黏连 图2 病理检查图：肿瘤呈弥漫性生长，细胞中等大，伴小细胞成分，细胞核深染，染色质丰富细腻，可见小核仁，核分裂易见 (HE ×400) 图3 基因FISH检测:67%的细胞检出分离红(5’区)、绿(3’区)信号。检出EWSR1基因易位

2 讨论

EES最早于1969年由Tefft等描述，1975年由Angervall命名，占尤文氏肉瘤总数的6%～47%[2-3]，其中头颈部尤文氏肉瘤约占整个EES的2%～7%[4-5]。EES发病率极低，平均年龄为20岁，男性稍多于女性。1995—2017年，国内文献共报道EES病例36例，分别为下肢12例，椎旁6例，胸部3例，上肢、盆腔、腹膜后、口咽部、头部、肾脏内及鼻部各2例，颌下1例,未见颈部EES病例报道。

2.1 临床特点

EES缺乏典型的临床表现，主要表现为深部软组织内肿块，早期症状多不明显，部分患者可出现局部轻微疼痛。肿瘤发展迅速，很快表现为局部肿胀及剧烈疼痛，继之出现局部肌肉活动受限并压迫周围组织。侵犯周围的脊髓及神经时可出现相应的进行性感觉及运动障碍。多数患者早期就可以发生血行转移，最常见的部位是肺脏、骨或骨髓, 也可见于局部淋巴结转移[6-7]。本例患者主要表现为左侧颈部包块及咽喉部肿痛，无红肿热痛等炎性表现。

EES影像学表现无明显特异性。 CT平扫显示低密度软组织肿块，增强扫描显示肿块不均匀强化。MRI平扫显示 T1WI呈低信号或等信号；T2WI呈稍高信号, 增强后肿块呈均匀或不均匀强化[8]。PET/CT检查对于了解有无全身转移及评估治疗效果方面，有较大的意义[9]。

EES的诊断必须依赖于病理学,主要表现为呈弥漫或分叶状排列的原始小圆细胞，需要同原始神经外胚层瘤、成神经母细胞瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、恶性淋巴瘤、小细胞癌以及其他镜下表现为小圆细胞肿瘤相鉴别。EES免疫组化结果可显示PAS(+)、CD99(+)、Vimentin(+)。由于95%的尤文氏肉瘤因为t(11；22)(q24；q12)染色体易位，形成特征性的EWS-FLI-1融合基因，故目前可以通过RT-PCR和组织印片原位杂交荧光染色(FISH)检测出EWS-FLI-1基因，并将其作为诊断尤文氏肉瘤的特异性指标。EES鉴别诊断应包括尤文氏肉瘤、尤文样肉瘤(如BCOR易位肉瘤、CIC易位肉瘤)、横纹肌肉瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤(DSRCT)等。

2.2 EES的治疗

EES的单纯手术或单纯化疗的局部治疗失败率相当(25%)，目前根据EES发病部位、肿瘤分期及大小、有无转移、患者的全身状况等，主张采用手术、放疗、化疗相结合的个体化综合性治疗方案。

2.2.1 手术治疗 对于体积较小、范围较局限的肿瘤，可直接通过手术切除。而对于肿瘤体积大、范围广或有转移患者，手术可最大限度切除原发灶。肿瘤的复发与切缘阳性率呈正相关[10],故主张局部广泛性切除，以保证足够的安全距离。回顾性分析的数据表明，在局限性病变患者中，手术(伴或不伴术后放疗)比单纯性放疗能更好得到局部控制率。

2.2.2 放射治疗 对于无法耐受手术、病变部位特殊、肿瘤体积大范围广估计无法完整切除者、术后切缘阳性者以及对化疗不敏感或抵抗者，可以使用放射治疗。Donaldson等[11]认为放疗范围应包括肿瘤区域外2～3 cm，放疗剂量为58.8～60 Gy。而对于肿瘤完整切除或对化疗敏感者，不需要放疗。

放射治疗分为术前放疗、术后放疗及根治性放疗3种。术前放疗可考虑用于边缘可切除的肿瘤，与巩固性化疗同时进行。术后放疗应在术后60 d内开始，且与巩固性化疗同时进行。而根治性放疗的开始时间不迟于VAC/IE方案(长春新碱、阿霉素和环磷酰胺与异环磷酰胺和依托泊苷的交替使用)化疗后第12周或VIDE方案(长春新碱、异环磷酰胺、阿霉素和依托泊苷)化疗后第18周。

2.2.3化疗 大多数EES患者在2年内发生转移，故通常主张化疗持续时间应为2年，包括术前新辅助化疗与术后化疗。术前新辅助化疗有利于微小病灶的清除和原发肿瘤体积的缩小。而对于范围较大的肿瘤，可先给予12～24周的新辅助化疗后再予以手术切除。术后化疗则可以改善大部分患者的无复发生存期和总生存期[12]。目前推荐使用的标准化疗药物包括：长春新碱、多柔比星、环磷酰胺，以及交替使用的异环磷酰胺和依托泊苷。对于局部初始病变/新辅助/辅助化疗，首选治疗方案为VAC/IE，也可以选用VAI(长春新碱、阿霉素和异环磷酰胺)、VIDE。对于初诊时转移性疾病的初始治疗，首选方案为Vadriac(长春新碱、阿霉素和环磷酰胺)或采用VAC/IE、VAI、VIDE方案。由于阿霉素具有心脏毒性，必要时可使用放线菌素D(更生霉素)对其进行替换。通常初次化疗总疗程为6～12个月。

2.2.4 靶向治疗 近年来通过对EWS-FLI-1融合基因及其相关进行研究，靶向药物逐渐应用于EES的治疗，例如 LSD-1 抑制剂能够从表观遗传层面“关闭”该基因功能[13]。

2.2.5 高剂量化疗联合干细胞移植(HDT/SCT) 有单中心研究发现HDT/SCT方案能够提高非转移性及转移复发性EES的预后，但2018 NCCN肿瘤学临床实践指南中认为HDT/SCT在对初次转移性病变患者的应用效果进行评估研究时出现了矛盾的结果。

EES具有高度侵袭性，易复发、易转移，患者平均生存周期为2年，对于直径大于5 cm的肿瘤，75%的患者生存期小于1年[4]。目前大多数学者认为对于EES早期进行诊断并采取积极的个性化综合治疗，患者5年生存率可达到60%以上。