高文金

卵巢低反应(POR)是指卵泡反应异常，导致卵巢在辅助生殖治疗(ART)刺激后回收的卵的质量和数量下降，其危险因素主要有年龄、基础卵泡刺激素(bFSH)、肛门卵泡计数(AFC)和促卵泡液素(FSH)/促黄体生成素(LH)比例[1,2]。研究发现，尽管辅助生殖技术取得了巨大进步，但是POR仍然被认为是生殖医学中最具挑战性的任务之一，采用脱氢表雄酮(DHEA)，生长激素(GH)和辅酶Q10(CoQ10)辅助治疗的受控卵巢刺激方案在实现妊娠方面表现出更好的临床结果，并且促排卵所需的促性腺激素剂量更低[3]。如何积极改善 POR患者的卵巢反应性，增加妊娠率，减少流产率，已成为国内外辅助生殖领域中亟待解决的瓶颈问题。毓麟珠出自《景岳全书》，本方由“人参、土白术、茯苓、炙甘草、当归、熟地黄、酒白芍、川芎、菟丝子、酒杜仲、鹿角霜、川椒”组成[4]。主治妇人气血俱虚，经脉不调，或断续，或带浊，或腹痛，或腰酸，或饮食不甘，瘦弱不孕。鹿胎膏主要成分为鹿胎粉(或仔鹿粉)、阿胶、红参、当归、益母草、熟地黄等，其中鹿胎粉具有补精血、返少阳的作用[5]，主治补气养血，调经散寒。用于气血不足，虚弱消瘦，月经不调，行经腹痛，寒湿带下。本文将毓麟珠加减与鹿胎膏联合治疗用于卵巢低反应性不孕，通过观察排卵率、子宫内膜厚度变化、妊娠率、流产率，从而增加临床治疗效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年6月至2018年10月就诊于本院生殖门诊符合POR诊断标准的患者86例，随机分成治疗组和对照组，每组43例。毓麟珠加减鹿胎膏为治疗组(A组)，黄体期戊酸雌二醇片预处理为对照组(B组)。2组患者年龄、体重指数(BMI)、不孕年限、窦卵泡计数(AFC)、抗苗勒管激素(AMH)、FSH、单个成熟卵泡雌二醇(E2)、子宫内膜动脉血流指数(RI)差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般情况比较

1.2 诊断标准

1.2.1 不孕症诊断标准:育龄夫妇同居>1年，性生活正常，未采取避孕措施而未能怀孕，或因各种因素导致的配子运输障碍者，如双侧输卵管梗阻、双侧输卵管缺如、输卵管绝育术后等。

1.2.2 POR:按照2011年欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)推荐诊断标准进行判定。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准：①阴道B超监测示无器质性病变；②近3个月未使用任何雌孕激素者；③中医辨证肾气血虚型；④卵巢储备下降，AFC<5～7个。

1.3.2 排除标准：①男方原因导致不孕；②同时合并有多囊卵巢综合征、甲状腺功能异常、肾上腺皮质肿瘤、高泌乳素血症等；③合并其他性质的卵巢肿瘤或卵巢手术史；④合并染色体异常或遗传性疾病；⑤无随访条件者：⑥存在宫腔粘连、子宫内膜息肉、黏膜下肌瘤等宫腔因素不孕者。

1.4 治疗方法

1.4.1 A组：从计划监测前1周期月经第1天服用毓麟珠(人参、白术、茯苓、芍药、川芎、灸甘草、当归、熟地、菟丝子、杜仲、鹿角霜、川椒、紫石英)，1剂/d，同时服用鹿胎膏(吉林鹿王药业)用黄酒烊化后，2次/d、每次10 g。

1.4.2 B组：从月经前1周期第21天口服戊酸雌二醇片(补佳乐，法国Delpharm Lille S.A.S)2 mg,2次/d,到人绒毛膜促性腺激素(hCG)注射日。

1.5 观测指标 (1)治疗前、治疗3个疗程后排卵率、子宫内膜厚度和A型内膜比例；(2)治疗前、治疗3个疗程后卵巢储备功能相关指标(AFC、AMH、FSH、E2)和RI水平；(3)2组变化妊娠率和流产率,治疗后2组患者的差异，及中医证候的比较。

1.6 中医证候评分标准 (1)月经量少：正常、偏少、少于既往一半、明显少于既往或点滴出血；(2)腰膝酸软：无、累后腰膝发酸，活动后偶有发生、活动后常发生腰膝发酸、腰酸欲折，膝软站立困难；(3)畏寒肢冷：无、偶有发冷自觉肢凉、畏寒较多，触四肢皮温下降、自觉冷多，四肢皮温下降，伴有发绀；(4)烦躁易怒：无、心烦偶燥、心烦急躁，遇事易怒、烦躁易怒，不能自止；(5)潮热面红：无、轻微面红汗出、明显面红忽然大汗、面赤如妆频繁大汗；(6)失眠多梦：无、偶有失眠，多梦、每天失眠，多梦、整夜不能入眠,需药物才能入睡；(7)神疲乏力：无、偶有疲乏、常有神疲乏力、神疲乏力持续存在不能缓解；(8)头昏耳鸣：无、偶有发生，不影响正常生活、时有发生，影响生活、频繁出现不能缓解。注：(1)以正常、轻、中、重记3、2、1、0、分；(2)(3)(4)(7)(8)分别以无、轻、中、重记0、2、4、6、分；(5)(6)分别以无、轻、中、重记0、3、6、9、分。

2 结果

2.1 2组周期排卵率、内膜厚度及A型内膜比例比较 与B组各指标比较A组排卵率、内膜厚度、A型内膜比例均高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组周期排卵率、内膜厚度及A型内膜比例 n=43

2.2 2组治疗前后卵巢储备功能及RI水平比较 B组治疗后AFC、E2、FSH、AMH、RI与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，A组治疗后E2、AMH水平高于治疗前，RI水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。B组治疗后E2、AMH水平低于A组，RI水平高于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后卵巢储备功能及RI水平比较

2.3 2组治疗后中医证候评分比较 A组服药后月经量少、腰膝酸软、畏寒肢冷、烦躁易怒症状评分较前显著改善，且明显低于B组治疗后，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗前后潮热面红、失眠多梦、神疲乏力、头晕耳鸣的症状评分差异无统计学意义(P>0.05)。B组治疗前后中医证候评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后中医证候评分比较 n=43,分,

2.4 2组治疗后妊娠结局比较 治疗后A组妊娠率高于B组，流产率低于B组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组治疗后妊娠结局比较 n=43，例(%)

3 讨论

POR是女性的高发病率疾病，会导致体外受精失败。对于患有POR的女性，已经提出了多种治疗方案，以改善其卵巢反应，但效果不明显。随着中医药的发展，其中定坤丸和针灸治疗POR取得了一定的效果，但目前尚无关于使用DKP配方改善预后低的女性IVF-ET概念临床结果的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。本研究采用毓麟珠加减与鹿胎膏联合治疗用于卵巢低反应性不孕，取得了良好的效果。

郑瑞君等[8]采用毓麟珠原方加丹参、泽兰、桂枝，治疗卵巢低反应不孕患者42例，治疗3个周期后，进入控制性超排卵周期，结果显示，治疗组患者3个周期后促排卵药物应用天数和剂量比治疗前明显减少(P<0.05)；治疗组患者妊娠率23.8%。毓麟珠以八珍汤为基础，加人菟丝子、杜仲、鹿角霜等温肾助阳暖宫，调补冲任之品；川椒专入督脉，温肾补火；川牛膝活血通经，功专于下。

已有的研究发现，补肾健脾养血中药可改善P0R患者卵巢功能，提高卵巢对促排卵药的反应性，从而增加妊娠率，并可显著改善临床症状[9]。卵巢低反应主要以养血、补肾、健脾的治疗原则为主。研究发现，补肾中药含药血清能增强甾体激素的分泌功能，明显促进卵巢颗粒细胞的增殖，该作用可能通过增强胰岛素一号增长因子基因,抑制素B的表达，从内分泌和自分泌两条途径调节卵巢功能实现的[10]。薛辉[11]认为补肾中药提高卵泡液和子宫内膜中转化生长因子β1蛋自、血管内皮生长因子的水平，从而提高P0R患者的妊娠率。研究发现补肾中药可明显降低过高的基础FSH水平，能降低过高的基础E2，升高过低的基础E2，对于基础E2具有双向调节作用，并能明显改善POR患者的肾阴虚症状，可以同时增加月经周期第2～3天基础窦卵泡的数目与补充脱氢表雄酮疗效[12]，本研究经治疗后基础窦卵泡数(AFC)、FSH、AMH无明显变化，可能缺乏大样本数据调查；经治疗后血清E2值有所提高，差异有统计学意义(P<0.05),子宫动脉血流阻力指数RI有所改善，差异有统计学意义(P<0.05)。研究在观察补肾疏肝和血法对不同年龄段POR患者卵巢功能改善的情况时发现，在相同用药时间内补肾疏肝和血中药对年轻患者卵巢功能改善明显，对于高龄者疗效较差[13]。

本研究发现，A组排卵率、内膜厚度、A型内膜比例均高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。A组服药后月经量少、腰膝酸软、畏寒肢冷、烦躁易怒症状评分较前显著改善，且明显低于B组治疗后，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗前后潮热面红、失眠多梦、神疲乏力、头晕耳鸣的症状评分差异无统计学意义(P>0.05)。B组治疗前后中医症状评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后A组妊娠率高于B组，流产率低于B组，但差异无统计学意义(P>0.05)。提示毓麟珠加减联合鹿胎膏治疗不但能增加子宫内膜的厚度，还利于增加 A 型子宫内膜类型，为胚胎提供最佳着床环境。其机制与调畅气血、去瘀生新密切相关，若瘀阻冲任，壅塞胞宫，气血运行障碍而子宫内膜氤氲之状不足。毓麟珠加减针对本病肾虚血瘀的病机特点，去除滋腻而不利化瘀的鹿角霜，而加辛而微温之鸡血藤、益母草活血祛瘀通经，意在补中有化，而攻不伤正。通过去瘀生新，推动子宫内膜重新构建，为胚胎着床提供最适宜的内膜环境。毓麟珠加减联合鹿胎膏治疗能够促进患者卵泡的发育和排卵。卵子的排出需要肾阳的推动、肝脏的舒畅条达、气血冲任的交通共同完成，而毓麟珠加减兼顾肾、肝、脾三脏的脏腑机能，着眼于冲任的调补巩固，完成对患者血清性激素水平的改善，内分泌环境、卵巢局部微环境的纠正，从而调整卵泡发育成熟，促进卵子的排出，提高排卵率。

现代药理研究证实：补肾中药具有内分泌激素样作用，能够促使下丘脑-垂体-卵巢轴的调节功能得以改善[14]；补肾药菟丝子、鹿角、杜仲既能提高雌激素水平也能增加了子宫内膜雌激素受体的活力，且有促进内生殖器血液循环的作用，丰富子宫卵巢血液供应，提高子宫卵巢的代谢，使子宫局部雌激素水平提高[15]，改善子宫卵巢的组织营养，改善子宫内膜厚度，增加子宫内膜容受性，提高妊娠率；活血药能改善患者的循环与微循环，增加卵巢血流量，从而诱发成熟卵泡排卵及促进黄体发育[16，17]，可以降低流产率；活血化瘀的丹参、泽兰、川芎有改善循环的作用，促进增生性病变的转化和吸收，抑制凝血，激活纤溶使盆腔粘连卵巢子宫血运改善[18]。诸药合用，共奏温肾养肝、调经助孕之效。

综上所述，毓麟珠加减与鹿胎膏联合治疗POR不孕患者，可调整卵巢对促性腺激素的反应，改善子宫内膜的容受性，提高临床妊娠率，疗效满意，值得在较大范围推广。