易小清，崔小娇，陈祝君，边原，陈岷

(四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部·个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 610072)

2020年7月国际疼痛学会(International Asso-ciation for the Study of Pain，IASP)将疼痛定义为一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历。慢性疼痛是指持续或反复发作超过3个月的疼痛，根据国际疾病分类，慢性非癌性疼痛包括慢性原发性疼痛、慢性继发性疼痛、慢性神经病理性疼痛、慢性术后及创伤性疼痛及其他未明确的慢性疼痛[1-3]。我国慢性疼痛发生率平均约为35.9%，并且疼痛的患病率随年龄增长而增加，45～65岁的患病率为42.2%[4]，随着老年人口的不断增长，慢性疼痛会持续性影响人们的身体健康与生活质量等。

引起慢性疼痛的因素是多方面的，其治疗方式也较为复杂。阿片类药物在慢性非癌性疼痛治疗过程中的使用量逐渐增加，是目前常用的镇痛药物之一。然而，阿片类药物是特殊管理的麻醉精神药品，需评估治疗疼痛方案的风险获益比，保证安全、有效地用于慢性非癌性疼痛患者。为推动阿片类药物用于慢性非癌性疼痛患者的规范化治疗，各国相继发表相关指南或专家共识：2017年拉丁美洲发布《阿片类药物用于治疗慢性非癌性疼痛指南》[5]、2017年加拿大发布《阿片类药物用于治疗慢性非癌性疼痛指南》[6]、我国于2015年发布阿片类药物在慢性非癌性疼痛中的规范化应用[7]，未形成相关指南。2021年3月欧洲疼痛联盟(European Pain Federation，EFIC)发布了最新的《阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛的临床实践建议》[8-9]。笔者对该内容进行详细解读，对比分析前述指南的异同，主要涉及的内容包括优化非阿片类药物治疗、阿片类药物治疗、阿片类药物不良反应的处理、与其他中枢作用药物联合用药、肝肾功能不全患者用药、特殊人群用药，以期为临床医务工作者提供参考。

1 优化非阿片类药物治疗

非阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛主要包括非药物疗法与非阿片类镇痛药物疗法。认知行为疗法是慢性疼痛的一线心理治疗手段。运动疗法和心理疗法已被推荐作为常见的腰背痛[10]、骨关节炎疼痛[11]等慢性非癌性疼痛综合征的一线疗法。非药物疗法的优化应包括跨学科的多模式镇痛疗法[12]，首先考虑非药物疗法(例如运动、物理疗法、心理疗法)，其次考虑非阿片类镇痛药治疗方案，如抗惊厥药物已被推荐作为神经性疼痛的一线治疗药物[13]，世界卫生组织(WHO)三阶梯镇痛中对于轻度疼痛推荐非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)。各指南均要求在使用阿片类药物治疗之前，医务工作者需对患者基本情况进行评估，评估内容主要包括疼痛史、疼痛类型、疼痛原因、疼痛强度、疼痛加重或缓解因素、疼痛对日常生活的影响、用药史、睡眠质量、基础病史、精神病史、心理评估、药物滥用史、尿液药物筛查、制定治疗目标、处方监测等。

2 阿片类药物治疗

2.1何时考虑使用阿片类药物 非药物疗法不能缓解患者的全部疼痛，而使用非阿片类药物可能存在潜在的不良反应，如使用NSAIDs后引起胃肠道出血[14]和心血管不良事件[15]。欧洲临床实践建议(European Clinical Practice Recommendations，ECPRs)对已行非药物治疗和已使用非阿片类镇痛药后无效、不耐受、存在禁忌的患者可考虑使用阿片类药物。2017年拉丁美洲发布的《阿片类药物用于治疗慢性非癌性疼痛指南》[5]建议出现以下情况时可考虑开始使用阿片类药物治疗：疼痛强度评估加重至中度及重度疼痛；非阿片类药物治疗失败；疼痛严重影响日常生活和睡眠；有NSAIDs使用禁忌证；肾衰竭或肝病患者(尤其是Child-Pugh B级和C级)。

2.2阿片类药物的适应证及禁忌证 阿片类镇痛药物主要通过作用于中枢或外周的阿片类受体发挥镇痛作用，常见药物包括弱阿片类药物可待因、曲马多，强阿片类药物吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、芬太尼、丁丙诺啡等。针对不同的疼痛类型，各指南对阿片类药物用于治疗慢性非癌性疼痛的推荐意见略有不同，如2017年拉丁美洲发布的《阿片类药物用于治疗慢性非癌性疼痛指南》中指出对于纤维肌痛仅推荐用曲马多[5]，我国《纤维肌痛综合征诊断和治疗指南》中指出曲马多有效，其他阿片类药物可不同程度地缓解疼痛，可能对纤维肌痛有用[16]。阿片类药物不宜用于慢性原发性疼痛综合征，因该类患者由于较高的内源性阿片类物质水平而对阿片类药物反应较低，并且更容易受到阿片类药物引起的痛觉过敏的影响[17]。ECPRs从证据质量等级方面对阿片类药物用于或不用于治疗慢性非癌性疼痛进行了详细推荐，拉丁美洲也做了相应推荐，具体推荐见表1。

表1 推荐或不推荐阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛

临床实践中慢性胰腺炎和慢性炎症性肠病(主要是克罗恩病)患者应用阿片类药物存在争议。在一定时间范围内，慢性胰腺炎使用阿片类药物可按照与其他疼痛综合征相同的建议，在严格监护下用于特定患者。由于许多患者餐后疼痛或间歇性疼痛加重，短时间内速释阿片类药物的治疗可能优于具有更高依赖风险的控释阿片类药物，例如在克罗恩病患者急性发作时，可以考虑使用阿片类药物进行短期疼痛治疗，但需要注意的是长期使用阿片类药物可能导致不良预后。英国胃肠病学学会的指南不鼓励使用阿片类药物治疗炎症性肠病引起的疼痛[18]。

2.3阿片类药物滴定 阿片类药物滴定的目的是为了迅速缓解中度至重度疼痛，为药物转换提供合适剂量，避免镇痛不足或药物过量。各国指南针对阿片类药物的滴定的建议略有差异，中国香港《阿片类药物用于治疗慢性非癌痛》指南推荐以10～50 mg吗啡当量进行滴定，直至达到最佳剂量和最小副作用[19]。2017年拉丁美洲发布的《阿片类药物用于治疗慢性非癌性疼痛指南》[5]中建议初始剂量及滴定是个体化的，对于老年患者剂量应减少50%，且短效类阿片药物是首选。ECPRs建议以小剂量(<50 mg·d-1，以吗啡计量)开始治疗，医师应根据疗效和耐受性，逐步增加剂量，以达到个体化治疗的目的，逐步增加剂量的方式可在3～8 d内增加25%。药物代谢酶通常受遗传变异影响，芬太尼(CYP3A4)和可待因、氢可酮、羟考酮、曲马多(CYP2D6)CYP酶参与阿片类药物的代谢[20]。某些患者(例如P450基因监测为快代谢者)需要的阿片类药物剂量可能比指南建议的剂量更大。随着阿片类药物剂量的增加，无意识的非致命性用药过量或死亡的可能性逐渐增加，低于50 MME·d-1(MME：吗啡毫克当量)很少见，50～90 MME·d-1增加，超过90 MEE·d-1则进一步增加[6]。ECPRs弱推荐仅在特殊情况下，可超过>90 MME·d-1。

2.4阿片类药物的轮换 如果疼痛缓解不足或与阿片类药物有关的毒性/不良反应无法忍受，则应考虑改用其他阿片类药物(阿片类药物轮换)。有关阿片类药物轮换详细信息见图1。

图1 阿片类药物的轮换

阿片类药物轮换为另一种阿片类药物，需确定适当的初始剂量，使用等效镇痛换算表确定其初始剂量。各种阿片类药物在反应性/耐受性上均存在明显的个体差异，因此阿片类药物轮换需根据患者情况个体化，多数专家建议为保证用药安全性，阿片类药物轮换后的初始剂量减少25%～50%；如果转换前剂量很大，建议减少至少50%；如果转换为芬太尼透皮贴剂，则不需要减少剂量。各指南中对阿片类药物换算系数不一致，具体换算系数见表2。

表2 中国、美国和澳大利亚阿片类药物的换算系数

2.5停止阿片类药物治疗 如果不再达到患者的疼痛治疗目标，或发生了患者或者医师认为无法充分治疗或无法忍受的不良事件可考虑逐渐减少剂量至停药，通常每周减少10%，或者根据患者的情况，可以更快或更慢的速度减量，需监测患者疼痛情况和戒断症状及行为问题等副作用。

3 阿片类药物不良反应的处理

阿片类药物最严重的不良反应是引起呼吸抑制，阿片类药物与多种类型的睡眠呼吸障碍相关，包括睡眠相关的通气不足、中枢性睡眠呼吸暂停和阻塞性睡眠呼吸暂停[21]。当同时服用镇静剂/催眠药和吗啡当量剂量≥200 mg·d-1时，风险增加[22]。阿片类药物仅中国[芬太尼透皮贴剂(μg·h-1)，每72 h剂量]=1/2×口服吗啡(mg·d-1)剂量。

China[fentanyl transdermal patches (μg·h-1)，every 72 h]=1/2×oral morphine (mg·d-1).

在全面评估潜在益处和风险后，才可在有睡眠相关的呼吸系统疾病的患者中使用。如果发生睡眠障碍性呼吸抑制，应考虑停用阿片类药物治疗。

阿片类药物治疗的患者中60%～80%发生肠道不良反应，便秘是最主要的，且是不可耐受的，建议大多数患者应预防性使用泻药治疗。恶心和呕吐大多数患者在2～4周内会产生耐受性，一般不给予预防性止吐药。根据患者情况开始治疗时也可考虑使用止吐药，2～4周后，应终止止吐治疗。使用阿片药物过程中如果发生嗜睡、谵妄、幻觉、噩梦、持续性焦虑、抑郁、自杀意念、瘙痒和尿潴留等不良反应[23]，以及因吗啡和氢吗啡酮的葡萄糖醛酸代谢产物在肾脏损伤中的累积引起肌阵挛[24]，应尽可能减少剂量，或考虑改用其他阿片类药物。长期阿片类药物治疗可导致女性和男性中枢性腺功能减退，临床主要表现在性功能障碍和不育症[25]，建议可以筛查性腺功能减退症，治疗方案包括减少剂量(如适用)、阿片类药物轮换和糖皮质激素替代治疗。

ECPRs特别指出了阿片类药物可能引起QT间期延长，即：美沙酮可能导致QT间期的剂量依赖性延长和室性心动过速，即使小剂量也有高风险[26]；曲马多和羟考酮是中等风险，在大剂量下可能出现长QT间期和室性心动过速；其他一些阿片类药物如吗啡和丁丙诺啡属于低风险药物，至少在常规剂量下不会产生QT间期延长[27]。医生开具阿片类药物处方，应考虑患者是否患有心血管疾病或服用已知对QT间期有影响的药物，在开始使用美沙酮、羟考酮(>100 mg·d-1)和曲马多处方前，先检测心电图评估QT间期。对于QT间期延长的患者，应避免使用这些阿片类药物。

4 与其他中枢作用药物联合用药

哌替啶、曲马多、喷他佐辛可通过减少5-羟色胺从突触间隙进入突触前神经元的再摄取；芬太尼是5-羟色胺直接受体激动剂[28]，因此慢性非癌性疼痛患者在使用芬太尼、哌替啶、喷他佐辛和曲马多等阿片类药物时，与可引起血清素综合征的药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制药、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制药、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药等[29]联用，应特别注意血清素综合征的发生。血清素综合征的症状从轻度到致命，包括精神状态改变、植物神经功能紊乱和神经肌肉兴奋。有以下情况的患者可以进行诊断：接触血清素能药物并伴有以下一种或多种症状：自发性阵挛、可诱导的阵发性躁动、出汗、震颤、反射亢进、肌张力亢进、体温超过38 ℃。

阿片类药物与抗抑郁药和抗精神病药等合用，应特别注意抗胆碱能综合征的发生。常见抗胆碱药包括：抗抑郁药(三环抗抑郁药阿米替林、丙米嗪、多塞平)；抗精神病药(氯丙嗪、氟哌利多、氟哌啶醇、喹硫平、奥氮平)；抗组胺药(苯海拉明、多西拉敏、异丙嗪、马来酸氯苯那敏、赛庚啶)；镇咳药(右美沙芬)；抗惊厥药(卡马西平)；止吐药(东莨菪碱)等[30]。抗胆碱能综合征包括外周抗胆碱能综合征和中枢性抗胆碱能综合征，前者主要症状有便秘、尿潴留、心动过速、高血压、瞳孔散大、皮肤和黏膜干燥；后者主要症状有警惕性下降、攻击性、躁动、幻觉、昏迷、头晕和构音障碍。老年患者对抗胆碱能副作用更敏感。

5 肝、肾功能不全患者

肾功能减退患者可导致经肾排泄的阿片类药物及其毒性代谢物的蓄积，危及生命。肾小球滤过率(glomeruar filtration rate，GFR)30～89 mL·min-1时，所有阿片类药物均可考虑减少剂量或频次，剂量滴定应以较小的剂量开始，每种阿片类药物应单独滴定，肾损伤患者的阿片类药物剂量应以临床疗效和不良反应为指导。推荐芬太尼透皮贴、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、替利定、曲马多可减少剂量或延长给药间隔。丁丙诺啡经皮给药无需减少剂量；GFR<30 mL·min-1：首选丁丙诺啡、芬太尼或氢吗啡酮。

肝功能不全会影响阿片类药物的代谢，每种阿片类药物应单独滴定。肝功能不全的患者阿片类药物的剂量应受临床效果和不良反应的指导，可在严密监护下应谨慎增加剂量(引发肝性脑病的风险、严重不良反应或阿片类药物过量)，剂量应高度个体化，不良反应不可预测，应特别注意预防便秘。建议肝功能不全的患者阿片类药物谨慎使用。

6 特殊人群

老年患者因药效和药动学变化导致阿片类药物的作用时间更长，因此建议开始使用阿片类药物治疗的剂量要比年轻患者减少25%～50%，并且增加剂量的速度应更缓慢。目前尚缺乏证据支持痴呆患者常用镇痛药的安全性评估[31]。建议老年患者、身体虚弱患者和(或)多发病患者、神经退行性疾病(包括认知障碍)患者应从小剂量开始，最大起始剂量应为30 MME·d-1[32]，缓慢增加剂量(如果需要)，并密切监测疗效和耐受性。

抑郁症患者可能会过度使用阿片类药物，对于存在严重情感障碍和(或)自杀意念的患者应该在开始阿片类药物治疗前先进行精神-心理干预治疗。长期阿片类药物治疗会增加抑郁症的发病率、复发率和难治性的风险。ECPRs建议医师不应给存在严重情感障碍和(或)自杀意念的患者使用阿片类药物。

目前尚无适用于儿童和青少年慢性非癌性疼痛使用阿片类药物的随机对照临床研究。药物治疗和心理干预对青少年慢性非癌性疼痛患者均有效，且药物治疗一般为NSAIDs和其他非阿片类镇痛药，青少年慢性非癌性疼痛患者很少需要长疗程的阿片类药物治疗。2018年《阿片类药物在慢性非癌性疼痛中的规范化应用》[7]中指出青少年有较高的阿片类药物用药过量、误用和依赖风险。建议阿片类药物应仅在特殊情况下以及在儿童和青少年的疼痛治疗专门机构中考虑使用。

孕妇使用阿片类药物(和其他镇痛药)的数据有限。在整个妊娠期通常只允许使用对乙酰氨基酚。如果不能以其他方式实现镇痛，则有必要在怀孕期间使用阿片类镇痛药。因为新生儿极有可能出现戒断综合征[33]，分娩应在I/II期围产期使用。对于妊娠期间的治疗，建议可使用吗啡、曲马多、丁丙诺啡(50～300项妊娠系统评估)，而对其他阿片类药物(芬太尼、羟考酮、氢吗啡酮)没有相关资料。WHO(2014年)支持美沙酮和丁丙诺啡作为存在阿片类药物使用障碍的妊娠期妇女的药物治疗选择。然而，研究表明丁丙诺啡比美沙酮有优势，推荐将丁丙诺啡作为一线治疗药物[34]。ECPRs建议如果在持续使用阿片类药物治疗期间发生妊娠，阿片类药物治疗可考虑逐步减停。加拿大慢性非癌症性疼痛管理指南建议对于每日应用阿片类药物的妊娠期妇女，阿片类药物应该缓慢减量并终止使用；如果不能停止用药，要将阿片类药物降到最低有效量[35]。

在哺乳期妇女中，可待因向吗啡的超快速转化会导致血液和母乳中吗啡含量过高而不安全。美国食品和药物管理局增加了标签警告，指出在使用含可待因或曲马多时，阿片类药物过量可能对婴儿造成严重不良影响，不建议母乳喂养。母乳喂养者和(或)母乳喂养的婴儿出现的阿片类药物戒断症状较轻，住院时间较短，并且接受戒断药物治疗的可能性较小[36]。美沙酮或丁丙诺啡可作为阿片类药物戒断症状的辅助治疗药物。

7 结束语

通过解读欧洲疼痛联盟发布的《阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛的临床实践建议》，明确阿片类药物既不应被视为包治百病的良方，也不应被视为不适合治疗慢性非癌症疼痛的药物。通过综合、多模式、多学科治疗方法，阿片类药物可用于某些特定的慢性非癌性疼痛综合征患者、用于非药物和非阿片类药物治疗后疼痛控制失败的患者。使用过程中应重视权衡阿片类药物的治疗效果和潜在的风险，评估疗效、安全性、依从性、药物依耐性以及滥用/成瘾的风险，重视药物不良反应，出现不可耐受的不良反应时应减量、轮换或停用阿片类药物，保证临床用药有效与安全。