刘人杰 黑龙江省佳木斯市结核病防治院药剂科 154007

报告显示，2018年中国肺癌发病率、死亡率分别居癌症新发、死亡病例的首位，且其中80%～85%为非小细胞肺癌(NSCLC)[1-2]。另有数据显示，约70.00%的NSCLC患者确诊时即已进展至ⅢB/Ⅳ期，丧失了手术机会，主要以铂类为基础的一线化疗方案治疗，但有效率仅20%～50%，预后差，5年生存率仅约15.60%[3-4]。研究发现，NSCLC中间变淋巴瘤激酶(ALK)融合基因阳性率为3%～5%[5]。塞瑞替尼是针对ALK融合基因的靶向治疗药物，为第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可明显抑制肿瘤细胞，延长患者生存期。本文观察塞瑞替尼治疗ALK融合基因阳性ⅢB/Ⅳ期NSCLC的近远期效果。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年1月—2018年1月收治的82例ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者。纳入标准：经细胞学或组织病理学确诊，且均为腺癌；美国癌症联合委员会(AJCC)分期ⅢB期或Ⅳ期；荧光原位杂交法(FISH)检测确诊ALK融合基因阳性；预测生存期≥6个月。排除标准：合并其他肺部疾病者；未控制的脑膜转移、脊髓压迫者；合并肝肾功能异常、心脏病、严重高血压、活动性感染者；有明显骨髓抑制者。采用随机数字表法将其分为两组，各41例，观察组中男27例，女14例，年龄43～72岁，平均年龄(64.71±6.17)岁；TNM分期：ⅢB期22例，Ⅳ期19例。对照组中男28例，女13例，年龄43～74岁，平均年龄(64.69±6.15)岁；TNM分期：ⅢB期23例，Ⅳ期18例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 对照组采用含铂类二联化疗，培美曲塞(海南锦瑞制药有限公司，国药准字H20143014，规格0.5g)500mg/m2，静脉滴注，d1；顺铂(云南植物药业有限公司，国药准字H53021679，规格10mg)30mg/m2，静脉滴注，d2～4。21d为1个周期。观察组在对照组的基础上给予塞瑞替尼胶囊(Novartis Europharm Limited，H20180025，规格150mg)治疗，450mg/次，1次/d，随餐口服给药，两组均治疗至疾病发生进展。

1.3 观察指标 (1)近期疗效评定：根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1. 1[6]在治疗4周后评价：完全缓解(CR)：可见靶病灶完全消失维持≥4周；部分缓解(PR)：肿瘤靶病灶最大直径与最大垂直直径的乘积缩小≥50%维持≥4周；疾病稳定(SD)：介于SD与PD之间；疾病进展(PD)：靶病灶两径乘积增加≥25%。客观有效率(ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。(2)血清癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平测定：治疗前后，抽取空腹静脉血3ml，以3 000r/min，离心10min，取血清，以化学发光法检测。(3)不良反应记录：记录治疗期间腹泻、食欲下降、恶心呕吐、上腹痛、肝功能异常、贫血、骨髓抑制等发生情况。(4)远期生存情况随访：每2周电话随访1次，每3个月门诊复查CT 1次，随访3年，统计1、2、3年生存率。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 观察组ORR、DCR均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组短期疗效比较[n(%)]

2.2 两组血清CEA、CYFRA21-1水平比较 治疗前，两组CEA、CYFRA21-1比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清CEA、CYFRA21-1水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组血清CEA、CYFRA21-1水平比较

2.3 两组不良反应比较 观察组腹泻发生率高于对照组(P<0.05)，两组食欲下降、恶心呕吐、上腹痛、肝功能异常、贫血、骨髓抑制发生率比较差异无统计学意义(P均>0.05)，见表3。

表3 两组不良反应比较[n(%)]

2.4 两组生存情况比较 两组1年生存率比较(87.80%VS 73.17%)差异无统计学意义(χ2=2.761,P=0.097)，观察组2、3年生存率分别为48.78%、31.71%，高于对照组的26.83%、9.76%(χ2=4.150,P=0.042；χ2=4.691,P=0.030)，见图1。

图1 生存曲线图

3 讨论

ALK融合基因阳性多见于年轻、非吸烟或少量吸烟的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，且多发生于肺腺癌组织学类型中[7]。含铂类二联化疗为当前治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的一线化疗方案，其中顺铂可损伤肿瘤细胞的细胞膜结构，并可抑制其DNA复制，以此发挥抗癌效果；培美曲塞为多靶点抗叶酸化疗药物，可抑制二氢叶酸还原酶等叶酸依赖性酶，抑制肿瘤细胞的增殖、代谢[8]。含铂类二联化疗方案可一定程度上延长ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的生存期，但对ALK融合基因阳性患者的效果不佳，而癌细胞出现增殖、转移为含铂类二联化疗方案失败的重要原因。

ALK融合基因以棘皮动物微管相关蛋白—间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因最常见，EML4-ALK融合基因通过激活酪氨酸激酶而活化下游的多条通路，如PL3K/mToR、 JAK/STAT及MAPK等，促使细胞增殖与凋亡失控，从而发挥强大的致癌活性[9]。塞瑞替尼为第二代口服ALK-TKI，其效价是克唑替尼的20倍，可特异性靶向抑制 EML4-ALK，从而阻断下游通路，抑制肿瘤细胞生长[10-11]。本文中，观察组ORR、DCR均高于对照组，分析原因是：在含铂类二联化疗的基础上随餐服用塞瑞替尼可协同增强抗肿瘤效应，能够更有效地杀灭肿瘤细胞，提升短期疗效。从安全性考虑，两组食欲下降、恶心呕吐、上腹痛、肝功能异常、贫血、骨髓抑制发生率比较差异无统计学意义，虽然观察组腹泻发生率高于对照组，但经对症支持治疗后均未影响后续治疗，表明，随餐服用塞瑞替尼并未加重或引起难以耐受的毒副反应，患者耐受性较好。

CEA、CYFRA21-1为肿瘤标志物，与肿瘤负荷、转移相关，其中，CEA可促血管生成，促进肿瘤生长，同时可保护转移细胞免于死亡，促进癌细胞存活、转移；CYFRA21-1参与肿瘤细胞分裂过程；临床常将监测二者的水平作为预测隐性或亚临床期转移灶的敏感指标。刘红梅等[12]的研究发现，CEA、CYFRA21-1在NSCLC组血清中呈高表达状态，且其表达随NSCLC病理学分期的演进、淋巴结转移的风险而上升。本文中治疗后观察组血清CEA、CYFRA21-1水平低于对照组。考虑是在含铂类二联化疗的基础上随餐服用塞瑞替尼协同抗肿瘤效应更显著，能够进一步减少肿瘤负荷，减弱肿瘤细胞的迁移、侵袭能力，故而CEA、CYFRA21-1下降更明显。本文随访远期疗效发现，观察组2、3年生存率均高于对照组，提示，在含铂类二联化疗的基础上随餐服用塞瑞替尼可延长ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者生存期。

综上所述，塞瑞替尼治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC的近远期效果确切，可降低血清CEA与CYFRA21-1水平，减少肿瘤负荷，延长生存期。