安 欣,曹 晋,王成凯

(1.西安工会医院，陕西 西安710100；2.空军第九八六医院，陕西 西安710054；3.铜川市人民医院，陕西 铜川727100)

颈动脉粥样硬化(Carotid atherosclerosis,CAS)属于糖尿病常见并发症，其发生率在糖尿病人群中约为30%～70%左右，是引起患者发生急性脑梗死的重要因素[1]。甲状腺激素是一类由腺体分泌的一组激素的总称，是人体内调控神经系统发育以及新陈代谢的重要激素，在此类激素中以游离甲状腺素(Free thyroxine，FT4)发挥主要的生物学功效。血管和心脏是甲状腺激素作用的常见部位，有研究表明，甲状腺功能异常(亚临床甲状腺功能减退以及甲状腺功能减退症等)均显著增加心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病风险和心源性病死率[2-3]。然而，随着对该类激素生物学效应研究的不断深入，相关学者发现，即使在正常范围内的变化，甲状腺激素就已能够造成一定的程度的糖脂代谢紊乱[4-5]。由此推测，正常水平范围内的甲状腺激素变化亦可能参与了糖尿病外周大血管粥样硬化过程，但具体研究临床则尚未报道。本研究探讨了正常范围内FT4水平与2型糖尿病患者CAS发生的关系，现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年10月至2020年11月诊治的2型糖尿病患者168例，病例纳入标准：①年龄40～75岁，诊断参考《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]相关标准；②患者甲状腺激素含量均在正常范围之内(TT3正常参考范围在1.2～2.9 nmol/L,TT4正常参考范围在64～154 nmol/L,FT3正常参考范围在2.63～5.27 pmol/L，FT4正常参考范围在9.01～19.05 pmol/L,TSH正常参考范围在0.35～4.94 mU/L)。排除标准：既往有甲状腺疾病病史者、急性心脑血管疾病、冠心病、心力衰竭、恶性肿瘤、严重肝肾功能障碍、造血系统疾病、感染性疾病，纳入前服用过影响甲状腺激素的药物者。纳入的患者中男86例，女82例；年龄42～75岁，平均(64.60±8.92)岁。患者均签署知情同意书，并经过本院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 ①基础临床资料收集：性别、年龄、病程、体重指数(BMI)、吸烟史、血压等。患者抽血前均禁食12 h，次日清晨抽取静脉血标本，分离出血清后检测空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血肌酐、血尿素氮、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺激素[三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、总T3(TT3)、总T4(TT4)]。②颈动脉内膜中层厚度(cIMT)的检测：采用美国飞利浦Philips iU22型彩色超声诊断仪实施，分别逐次探查颈总动脉、颈动脉分叉处、颈内动脉起始处2 cm等部位，记录cIMT，结果均测量3次，取平均值为最终结果。cIMT的正常值应当<1.0 mm，当cIMT≥1.0 mm则定义为颈动脉粥样硬化形成[6]。

2 结 果

2.1 CAS组和非CAS组一般资料比较 CAS组年龄、病程、TG、血肌酐、HOMA-IR均大于或高于非CAS组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。CAS组血清FT4水平 [(16.20±1.10)pmol/L]显著低于非CAS组[(17.65±1.23)pmol/L]，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 CAS组和非CAS组一般资料比较

续 表

2.2 2型糖尿病CAS发生的多因素Logistic回归分析 以患者是否发生CAS为因变量(1=发生,0=未发生)，以表1中两组比较差异有统计学意义的指标为自变量,经过多因素Logistic回归分析显示低水平FT4是2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

2.3 cIMI与临床指标的Pearson相关性分析 Pearson相关性分析显示cIMI与年龄、病程、TG、血肌酐、HOMA-IR、TSH呈正相关(P<0.05)，而与FT4呈负相关(P<0.05)，见表3。

表3 cIMI与临床指标的Pearson相关性分析

3 讨 论

甲状腺激素对机体内的多个系统、多个组织器官的新陈代谢均具有调节效应。众所周知，甲状腺功能减退抑或亢进症都能导致脂质代谢异常、机体血流动力学紊乱，不利于预后的改善[7-8]。近些年，甲状腺激素水平和冠心病、心力衰竭、脑梗死等心脑血管疾病关系的研究已成为临床热点[9]。有研究表现，异常的甲状腺激素水平在促进动脉粥样硬化中发挥了关键作用，即使甲状腺功能无异常的患者中，甲状腺激素水平在正常范围内变化亦能够影响患者胰岛素敏感性以及血压和糖脂代谢状况[10-11]。国外学者等报道显示，正常范围内FT3、FT4低水平与冠心病患者冠脉狭窄情况呈负相关，其水平越低则冠脉狭窄情况越严重，三支病变发生率越高，斑块不稳定性检出率亦越高[12]。另一方面，TSH水平则与冠脉狭窄程度呈正相关。Jung等[13]报道显示，正常范围内低水平FT4显著增加了心肌梗死的风险，且与反映冠脉病变严重程度的Gensini积分呈负相关。

本研究结果显示，CAS组血清FF4低于非CAS组，提示了正常范围水平内的低水平FF4和颈动脉粥样硬化的发生有关联。Pearson相关性分析显示cIMI与FT4呈负相关，提示了cIMI随着血清FF4水平的降低而增高，在调整了年龄、病程、血肌酐、HOMA-IR、TG后，多因素Logistic回归分析显示正常范围内的低水平FF4是糖尿病CAS发生的独立危险因素，提示了FF4水平越低则糖尿病CAS发生风险越大。有临床研究显示，正常范围内的逐渐降低的血清FT4水平是脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块形成的独立危险因素，且与脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的性质紧密相关，其水平越低，斑块不稳定发生率越高[14-15]。

正常水平范围中的FF4降低增加了糖尿病CAS发生的风险的机制可能有：①FF4降低后肝脏葡萄糖代谢与脂质代谢的调控作用减弱，导致糖脂代谢紊乱，胰岛素敏感性降低，胰岛素抵抗，从而容易引起动脉粥样硬化[16-17]。②有研究表明，FF4水平与极低密度脂蛋白颗粒大小呈现负相关，FF4水平越低，则极低密度脂蛋白颗粒直径越大[18]，从而导致血管内皮损伤和炎症，内皮受损后，导致一氧化氮(NO)合成降低，内皮素(ET-1)、活性氧(ROS)增高，进一步减弱了血管内皮的抗炎和抗氧化系统，加速了动脉粥样硬化的发生速度；而当及时补充甲状腺激素后，则能有利于受损的内皮功能恢复[19]。③甲状腺激素能够与血管平滑肌细胞(VSMC)中相关受体相结合，诱导可抑制血管钙化的Gla蛋白生成，还能增加内皮细胞加速释放NO，从而舒张血管，促进血管扩张松弛；甲状腺激素还能抑制血管紧张素Ⅱ受体，阻断血管平滑肌的增殖和分化、迁移，从而抑制甚至逆转血管内膜增厚，管腔硬化狭窄和血管重塑[20]。

综上所述，正常范围内的FT4水平与2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化密切相关，可能是其发生的独立危险因素，临床应加强对血清FT4的监测，有助于识别糖尿病发生CAS的高危患者。