杨旭 李颖 马艳玲

秦皇岛市第三医院儿科 066000

据报道,近年来儿童肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniaepneumonia, MPP)发病率呈逐年增高趋势,占住院儿童社区获得性肺炎的10%～40%,且每间隔3～7年可出现1次地区周期性流行,其不仅可引起肺部损害,还可诱发诸多肺外并发症(发生率高达25%～50%),其中心肌损害较为常见[1-2]。MPP 主要由肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae,MP)感染所致,而MP致病机制复杂,包括MP对宿主细胞的直接接触损害和MP 感染所致免疫损害 (如体液免疫损害、细胞免疫损害、自身免疫损害和免疫蓄积、抑制、逃避作用等),有研究表明特应性体质是MP感染的重要影响因素[3]。另有研究认为,MP感染是导致特应性体质MPP患儿发生Th2细胞炎性反应的危险因素,会引起呼吸道高反应,而特应性体质也是下呼吸道感染的独立危险因素,故临床应重视对特应性体质MPP患儿的诊疗[4]。而既往报道显示,IL-17作为一种促炎性细胞分子,与MP 诱导的细胞免疫反应有关,但特应性体质对MPP病情的影响及与IL-17 的关系鲜有报道涉及[5]。因此,本研究旨在探讨特应性及非特应性MPP 患儿、肺外并发症MPP 患儿和非肺外并发症MPP患儿临床特征及免疫学特征,以期明确特应性体质对MPP 病情严重程度和肺外并发症的影响及与IL-17的关系,为临床特应性体质MPP 患儿诊治提供参考,现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性研究。采取定群抽样方法。选取2020年1月至2021年6月于我院住院治疗的MPP患儿为受试对象。入选标准: (1)符合 《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识 (2015 年版)》中MPP诊断标准[6];(2)年龄<14岁;(3)未出现其他病原体感染或混合感染依据;(4)临床病历资料完整。排除标准:(1)合并严重心脏、肾脏、肝脏疾病;(2)合并上气道咳嗽综合征、肺结核等其他呼吸系统疾病; (3)血液系统疾病、肿瘤;(4)近期接受过激素或免疫抑制剂治疗;(5)继发性或先天性免疫抑制或缺陷。根据纳入及排除标准,最终入选符合要求的研究对象102例。

1.2 肺外并发症的判断标准 结合以往文献报道,MPP患儿常见肺外损伤类型包括中枢神经系统损害、心血管损害、消化系统损害、皮肤损害、血液系统损害及泌尿系统损害等。(1)心肌损害:检测发现心肌酶谱异常、肌钙蛋白Ⅰ阳性;心肌炎参考《儿科学》相关诊断标准。(2)消化系统损害:出现明确消化道症状,包括厌食、恶心、呕吐、反酸、腹痛、腹胀、腹泻、纳差等,肝功能异常,影像学检查提示异常。(3)皮肤黏膜损伤:病程中有明确皮肤损伤且排除出疹性疾病可能。(4)血液系统损害:贫血、白细胞或粒细胞减少、血小板增多。(5)泌尿系统损害通过肉眼血尿、尿蛋白阳性或彩超等判定。(6)中耳炎由一过性听力降低、耳道异常分泌物、黏膜充血等判定。(7)肌肉或关节损害通过红肿热痛、关节障碍等识别。

1.3 研究方法 根据患儿是否为特应性体质分为特应性组及非特应性体质组,收集特应性组和非特应性组患儿病例资料,包括性别、年龄、病情严重程度 [根据临床肺部感染评分 (Clinical Pulmonary Infection Score,CPIS)评价,≤6 分为轻症,>6分为重症]、胸片表现类型 (所有患者均接受胸片检查)、胸腔积液、既往特应性皮炎、既往变应性鼻炎、家族过敏史、既往哮喘史、病程、发热时间、热退时间、咳嗽时间、喘息时间、啰音消失时间、大环内酯类药物应用时间、糖皮质激素治疗、吸氧治疗、住院时间,并统计入院即刻的实验室指标情况,采取即采即测,包括白细胞计数(white blood cell count,WBC)、血小板计数(platelet count,PLT)、 淋 巴 细 胞 计 数(lymphocyte,L)、嗜酸性粒细胞对数转化(logarithmic transformation of total eosinophil count,Log TEC)、中性粒细胞计数 (neutrophil count,N)、乳酸脱氢酶 (lactate dehydrogenase,LDH)、降钙素原 (procalcitonin,PCT)、C 反应蛋白 (C-reactive protein,CRP)及血清IL-17、免疫球蛋白A (immunoglobulin A,Ig A)、免疫球蛋白G (immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M (immunoglobulin M,Ig M)、总免疫球蛋白E (immunoglobulin E,IgE)。(1)特应性体质检测:采用德国Mediwiss公司生产的Allergy Screen变应原定量检测系统筛查8种常见变应原,包括屋尘螨、粉尘螨、猫毛皮屑、蟑螂、狗毛皮屑、树粉混合物、交链孢霉、草粉混合物,进行人血清变应原特异性IgE定量检测,sIgE>350 IU/ml时视为阳性,且存在≥1个变应原即为特应性体质,反之视为非特应性体质。(2)血清IL-17及免疫指标检测:所有患儿住院24 h内留取静脉血3 ml,进行实验室常规指标检测。采用日立7600-020型全自动生化分析仪 (株式会社日立高新技术公司),酶联免疫吸附法测定血清IL-17水平,试剂盒由美国DBD 公司提供;应用免疫透射比浊法测定Ig A、IgG、Ig M、总IgE水平,试剂盒均由英国Randox公司提供。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件处理数据,计量资料以±s表示,组间比较采用独立样本t检验;计数资料以率 (%)表示,组间采用χ2或校正χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 特应性体质检测 根据患儿是否为特应性体质分为特应性组及非特应性体质组,102例患儿特应性体质42例,非特应性体质60例。

2.2 肺外并发症发生情况 102例MPP患儿共出现肺外并发症22例,其中7例神经系统损伤,均以神经系统症状为首发症状就诊,均伴有不同程度头痛,2例抽搐发作,3例头晕,精神行为异常2例。心肌损害4例,其中3例心肌炎,1例心包积液。消化系统损害7例,主要表现为恶心、呕吐、腹泻、腹胀等,辅助检查见肝功能异常。皮肤黏膜损伤3例,其中1例荨麻疹样皮疹,2例紫癜样皮疹。血液系统损害2例,1例为血小板减少,1例贫血,贫血儿童因食欲差、气促、面苍白就诊,血小板减少者无出血表现,血小板低至35×109/L。泌尿系统损害3例,包括蛋白尿1例,镜下血尿2例。中耳炎3例,主诉听力降低,其中1例见耳道异常分泌物。肌肉或关节损害2例,均表现为下肢肌肉疼痛,活动受限。

2.3 临床特征比较 102例患儿中,其中42例为符合特应性体质诊断标准,归为特应性组。2组患儿性别、年龄、胸片类型、胸腔积液、既往特应性皮炎、既往变应性鼻炎、家族过敏史、病程、发热时间、热退时间、大环内酯类药物应用时间比较,差异均无统计学意义 (P值均>0.05);特应性组重症、既往哮喘史、糖皮质激素治疗、吸氧治疗占比显著高于非特应性组,咳嗽时间、喘息时间、啰音消失时间、住院时间显著长于非特应性组 (P均<0.05)。见表1。

2.4 实验室指标比较 2组患儿WBC、PLT、L、Log TEC、N、PCT、CRP、Ig A、IgG、Ig M 比较,差异均无统计学意义 (P值均>0.05);特应性组血清LDH、总IgE水平显著高于非特应性组,血清IL-17水平显著低于非特应性组 (P值均<0.05)。见表2。

2.5 免疫学特征比较 根据患者是否发生肺外并发症,将102例患儿分为肺外并发症组22例和非肺外并发症组80 例。2 组患儿性别、年龄、胸片类型、既往特应性皮炎、既往变应性鼻炎、家族过敏史、大环内酯类抗生素治疗>7 d占比及住院时间、Log TEC、CRP 比较,差异均无统计学意义(P值均>0.05);肺外并发症组血清总Ig E 水平显著高于非肺外并发症组,血清IL-17水平显著低于非肺外并发症组,且特应性体质占比显著高于非肺外并发症组,差异均有统计学意义 (P值均<0.05)。见表3。

3 讨论

MPP与特应性体质密切相关,有研究表明,特应性体质是MPP 患儿出现重症MPP 及难治性MPP的独立危险因素,推测可能经高拷贝的病原体载量,产生大量IgE及IL-17等炎症因子,形成较强的炎症反应,最终致使儿童MP感染后发生重症MPP或难治性MPP[7]。Kutty等[8]也报道特应性体质是MP感染的影响因素,特应性体质儿童更

易出现显性感染、潜伏感染、侵袭性感染和微生物定植,诱发MP感染。但目前鲜有报道分析特应性体质对MPP病情严重程度和肺外并发症的影响及与IL-17的关系,故本研究对此展开初步探讨。

表1 特应性组和非特应性组患儿临床特征比较

表2 特应性组和非特应性组患儿实验室指标比较(±s)

表2 特应性组和非特应性组患儿实验室指标比较(±s)

注:WBC为白细胞计数;PLT 为血小板计数;L为淋巴细胞计数;LogTEC 为嗜酸性粒细胞对数转化;N 为中性粒细胞计数;LDH 为乳酸脱氢酶;PCT 为降钙素原;CRP为C-反应蛋白;IgA 为免疫球蛋白A;IgG 为免疫球蛋白G;IgM 为免疫球蛋白M;总IgE为总免疫球蛋白E

组别例数WBC(×109/L)PLT(×109/L)L(×109/L)LogTEC(×109/L)N(×109/L)LDH(IU/L)PCT(ng/L)CRP(mg/L)IL-17(ng/L)IgA(g/L)IgG(g/L)IgM(g/L)总IgE(IU/ml)42 7.35±1.40 273.70±90.80 1.36±0.64 2.25±0.34 4.83±2.31 322.00±118.20 0.14±0.05 11.88±5.60 382.30±181.10 1.18±0.54 9.03±2.43 1.63±0.80 270.10±130.20特非应特性应组性组60 7.40±1.33 265.40±83.28 1.42±0.70 2.35±0.27 4.75±2.27 255.40±66.50 0.13±0.05 10.30±5.12 533.52±170.30 1.08±0.50 9.09±3.10 1.54±0.70 73.50±35.50 t（t'）值0.180 0.471 0.434 1.634 0.171 3.598 0.980 1.456 4.241 0.949 0.103 0.595 11.118 P 值0.857 0.639 0.665 0.106 0.864 0.001 0.330 0.149<0.001 0.345 0.918 0.553<0.001

表3 肺外并发症组和非肺外并发症组患儿临床特征及免疫学特征比较

本研究结果显示,特应性组重症、既往哮喘史、糖皮质激素治疗、吸氧治疗占比较非特应性组高,提示特应性体质MPP 患儿病情往往较为严重,糖皮质激素治疗和吸氧治疗可能性较大,哮喘发生风险较高。王志华等[9]报道特应性体质MPP患儿重症、既往哮喘史、糖皮质激素治疗、吸氧治疗占比显著高于非特应性体质MPP患儿,证实了本结论。Yeh 等[10]也认为相较于非特应性体质MPP患儿,特应性体质MPP 患儿病情较为严重,需要更多的吸氧治疗,且糖皮质激素治疗可能性较大,既往哮喘史占比较高,这也与本研究结果基本一致。推测原因,MP感染可诱导促炎性细胞因子大量释放,加重慢性肺部疾病,如哮喘急性发作;而在机体特应性体质这一特定环境中更易激发哮喘恶化,加重病情,促使糖皮质激素治疗和吸氧治疗需求增加。

本研究结果显示,特应性组咳嗽时间、喘息时间、啰音消失时间、住院时间显著长于非特应性组,与姚慧生等[11]报道结论基本一致。Fan等[12]也证实过敏体质在儿童喘息、咳嗽中起着重要作用,MPP患儿喘息主要受特应性体质及感染因素影响。特应性体质患儿机体MP感染后更易出现过度炎症反应,出现持续的组织炎症损害,引起较为严重的免疫病理过程和病理损伤,致使喘息反复发作,发生哮喘,咳嗽、喘息时间长,且治疗后啰音消失时间长,最终致使住院时间延长。

本研究结果显示,特应性组血清LDH、总IgE水平较非特应性组高,与Miyashita等[13]研究结果吻合。肖玲等[14]也发现特应性体质MPP患儿血清LDH、总IgE 水平明显高于非特应性体质MPP患儿,与本结论一致。LDH 作为一种糖酵解酶,于机体各种组织(如肝、肾、心肌等)中广泛存在,一旦细胞溶菌或细胞膜被破坏,会释放LDH 入细胞外,故其可作为组织破坏的可靠生物标志物。相较于非特应性体质MPP 患儿,特应性体质MPP患儿病情较为严重,故血清LDH 升高更为明显,可作为是否给予全身糖皮质激素治疗的依据。而MP既是过敏原又是感染原,致敏原(变应原)经各种途径侵入人体后,基于抗原提呈细胞捕获加工下将抗原肽递呈给初始T 细胞,诱导T细胞分化,向Th2免疫偏离;而Th2细胞分泌大量IL-4,促使B 细胞向浆细胞转换并产生大量IgE,最终导致血清总IgE 水平显著上升。因此,笔者推测,特应性体质MPP患儿免疫功能更为紊乱,可能存在一定程度的体液免疫亢进,致使机体对病原的清除能力较差,更容易发生免疫复合物介导的Ⅲ型超敏反应,出现更为强烈的免疫炎症损伤,引起肺组织或其他脏器损害。

本研究结果显示,特应性组血清IL-17水平明显低于非特应性组,提示特应性体质MPP患儿机体防御作用相对较弱,细胞外呼吸道黏膜上更容易出现大量MP菌株寄居,导致其病情较非特应性体质MPP 患儿更重。Yang等[15]也证实特应性体质MPP患儿血清IL-17 水平明显低于非特应性体质MPP患儿。IL-17作为全身免疫反应中的关键免疫介质,可促进各种前炎性细胞因子和趋化因子释放,并募集大量中性粒细胞到达炎症部位,可能参与MP感染免疫过程。笔者推测,机体出现MP感染时易诱导Th17细胞产生大量IL-17,促使炎性介质分泌,并促进对MP感染的免疫应答;同时,IL-17在MPP防御中意义重大,可提高机体对病原体的清除能力,在感染或炎症等伤害早期,机体往往需中性粒细胞参与防御并吞噬组织坏死或脓毒症,而Th17细胞产生的大量IL-17可调控中性粒细胞动员兴奋过程,有效介导前炎性反应。特应性体质MPP患儿更易出现炎症反应过度情况,机体免疫抑制较强,防御能力减弱,血清IL-17水平下调,产生持续性组织炎症损害。

此外,本研究结果显示,肺外并发症组血清总Ig E水平及特应性体质占比明显高于非肺外并发症组,且血清IL-17水平明显低于非肺外并发症组。以往研究多对特应性体质小儿支原体肺炎的特征进行观察,而本研究将其与肺外并发症结合,结果显示特应性体质患儿更易出现肺外并发症,且血清总IgE、IL-17表现出明显差异,这一结果提示临床应增加对特应性体质患儿的关注,且持续监测其相关指标变化,减少肺外并发症发生风险。IgE 水平异常升高是判断免疫失调的可靠指标,而特应性体质MPP患儿在MP 感染后容易出现IgE 释放增加,其中部分自身IgE释放增加可引起多种自身免疫相关疾病;同时,特应性体质患儿在MP感染后更易出现炎症反应过度,血清IL-17水平下降,导致肺外并发症发生风险增加。

综上所述,特应性体质与MPP 患儿病情严重程度及肺外表现有关,可能与免疫紊乱及IL-17下降等有关,临床应引起足够重视。但本研究选取病例数较少,可能会影响到结果的准确性,故今后仍需深入研究验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突