渠鹏霞 李元宾 王学杰

【关键词】 Graves病;原发性干燥综合征;甲巯咪唑片;粒细胞缺乏;医案

Graves病（Graves disease，GD）是一种伴甲状腺激素分泌增多的特殊自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroid diseases，AITD），可引起机体免疫功能紊乱。甲状腺功能亢进症是指甲状腺腺体本身产生和分泌甲状腺激素过多而引起的一组临床综合征，病因复杂，其中GD约占所有甲状腺功能亢进症患者的85%。甲巯咪唑片是治疗GD的主要药物，治疗过程中可能出现严重的粒细胞缺乏，多发生于用药后2～3个月内。若治疗不当，可出现重症感染、败血症、休克等而危及生命。

原发性干燥综合征（primary sj?gren's syndrome，pSS）是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，临床上除有外分泌腺受损引起口干、眼干外，也可致多器官受累，包括骨髓、肾脏、肝脏以及甲状腺等。一项纳入114例pSS患者的研究顯示，有1.8%的患者发生了甲状腺毒症[1]。

据估计，过度自身免疫性疾病（autoimmune disease，AD）的患病率（即同一患者中有两种或多种AD）约为35%，而其中AITD和pSS共存是最常见的AD[2-3]。有研究显示，GD可能合并pSS，两种疾病共同存在可能使粒细胞缺乏症的发生风险增高。本文就甲巯咪唑片治疗GD合并pSS引起严重粒细胞缺乏症的诊治体会报道如下。

1 病例资料

患者，女，63岁，2020年4月15日就诊。以间断乏力、心悸4个月，发热5 d为主诉。患者2020年1月出现乏力、心悸，伴出汗、消瘦、大便次数增多，2020年3月出现四肢发抖，走路不稳，就诊于当地医院，实验室检查甲状腺功能：游离甲状腺素（FT4）5.98 pg·mL-1，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）> 20 pg·mL-1，促甲状腺激素（TSH）0.025 μIU·mL-1。血常规示白细胞（WBC）4.43×109·L-1，中性粒细胞绝对值（N）2.28×109·L-1。甲状腺彩超示弥漫性甲状腺肿大，血流信号丰富，呈“火海征”。诊断为甲状腺功能亢进症，予口服甲巯咪唑片每次10 mg，每日2次;普萘洛尔片每次10 mg，每日2次。上述症状有所缓解，后未复诊。入院前5 d开始出现发热，最高体温达39 ℃，就诊于当地医院，查血常规示WBC 0.56×109·L-1，N 0.01×109·L-1，遂收入太原市中心医院内分泌科。

患者既往口干、眼干1年余，进食干性食物需用水送服，眼睛异物感，未诊治。妹妹患甲状腺功能亢进症。体温38.1 ℃，脉搏116次·min-1，呼吸20次·min-1，血压124/71 mmHg（1 mmHg =

0.133 kPa），神志清，精神差，唇黏膜可见一类圆形溃疡，咽部充血，扁桃体Ⅰ度肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率116次·min-1，律齐，未闻及病理性杂音，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。专科查体：全身皮肤潮湿，双眼球无突出，结膜无充血，甲状腺Ⅱ度肿大，未触及震颤，未闻及血管杂音，双手细颤。实验室检查：WBC 0.76×109·L-1，N 0.01×109·L-1;降钙素原

0.21 ng·mL-1;C反应蛋白106.02 mg·L-1;红细胞沉降率74 mm·h-1。甲状腺功能：FT4 4.81 pg·mL-1，

FT3 26.4 pg·mL-1，TSH 0.001 μIU·mL-1，促甲状腺激素受体抗体5.64 IU·L-1。抗可溶性抗原抗体及抗核抗体谱均阴性，血管炎自身抗体示抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）阳性，髓过氧化物酶50.5 CU。胸部CT示左肺下叶背段小结节。眼科检查：泪膜破裂时间右眼8 s，左眼9 s;泪液分泌试验右眼3 mm，左眼5 mm;双眼角膜荧光染色示双眼角膜上皮均不着色。唾液流率：刺激前2 mL·（10 min）-1，刺激后7 mL·（10 min）-1。

唇腺活检示涎腺组织内见淋巴细胞灶状浸润，每视野数目 > 50个。诊断：①自身免疫性甲状腺病;②Graves病;③粒细胞缺乏症;④重症感染;

⑤原发性干燥综合征。

治疗：①停用甲巯咪唑片，给予口服普萘洛尔片每次10 mg，每日3次，口服;②皮下注射重组人粒细胞刺激因子600 μg·d-1，连用6 d;后予联合口服醋酸泼尼松片每日30 mg;③静脉滴注亚胺培南联合氟康唑注射液抗感染治疗;④4月30日予口服丙硫氧嘧啶片每次50 mg，每日2次;⑤针对pSS，口服醋酸泼尼松片同时加用甲氨蝶呤片每周7.5 mg。患者于5月9日出院，出院用药：丙硫氧嘧啶每次50 mg，每日2次，口服;醋酸泼尼松片每日10 mg，口服;甲氨蝶呤片每周7.5 mg，口服。

患者院外定期于内分泌科及风湿科门诊复诊，规律口服丙硫氧嘧啶，尽管患者住院期间实验室检查pANCA阳性，有报道显示该药物可引起pANCA阳性血管炎，但属罕见不良反应[4]，治疗起始给予较小剂量丙硫氧嘧啶，同时院外多次复查血常规、红细胞沉降率、肝功能均未见异常。9月8日复查甲状腺彩超示甲状腺位置正常，形态饱满，左叶大小约4.0 cm×2.1 cm×1.6 cm，右叶大小约4.2 cm×2.6 cm×2.2 cm，甲状腺血流信号未见异常。出院后多次复查甲状腺功能均正常。

2 讨 论

AITD是最常见的器官特异性AD，影响全世界约10%的人[5-6]。GD主要的免疫性机制是Th2细胞的免疫应答，其中促甲状腺激素受体抗体是疾病的标志。目前，GD患者常用的抗甲状腺药物分为硫脲类和咪唑类，但是，药物治疗的不良反应之一是粒细胞减少，若发现不及时可引发严重感染危及生命，其病因主要与患者的特异性免疫体质有关，通常分为3种类型：迟发型，粒细胞缺乏症发生于用药后的1～4个月，少数发生于1年后;速发型，发生于用药后的1周内，常同时伴有严重肝损害，病情可能极为严重，常伴有其他过敏反应;粒细胞缺乏症伴骨髓浆细胞增多症，极为罕见[7]。

有研究表明，每日使用甲巯咪唑剂量 > 40 mg的老年患者更易出现粒细胞缺乏症，相比而言，使用丙硫氧嘧啶的患病率为非剂量依赖性[8]。国际指南提出，所有出现粒细胞减少性发热（体

温≥38.0 ℃，持续1 h）的患者应在就诊60 min内给予经验性抗生素治疗[9]，甚至30 min内[10]。因此，对于严重粒细胞缺乏症，尤其出现发热、口腔溃疡、牙龈炎患者，应早期、足量、联合、足疗程使用抗生素，且尽可能覆盖多种菌，避免发生感染性休克。

GD作为一种器官特异性自身免疫病，常与pSS、系统性红斑狼疮等结缔组织病合并出现。甲巯咪唑引起的pANCA阳性粒细胞减少较少见，但是本例患者在诊治过程中检测出pANCA阳性，最终诊断合并pSS。pSS本身有通过免疫途径诱发粒细胞减少风险，加之甲巯咪唑的使用，可能使该风险增加。一项研究显示，在日本GD患者中，

HLA DRB1*08032等位基因似乎与甲巯咪唑诱导的粒细胞缺乏症易感性紧密相关[11]。一项Meta分析显示，HLA-DQA1*05：01、HLA-DQB1*02：01及HLA-DRB1*03：01等多种等位基因为pSS发生的危险因素[12]。因此，pSS患者合并GD使用甲巯咪唑片，由于基因的相关性可能更易引起严重的粒细胞缺乏症。对于大多数轻度粒细胞减少患者，停用甲巯咪唑及使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可使粒细胞恢复。但是，有研究显示，骨髓前体细胞的严重抑制可使恢复时间延长且对G-CSF无效[13]。糖皮质激素具有减少粒细胞破坏、促进粒细胞生成的双重作用。徐丹等[14]研究表明，使用糖皮质激素后患者粒细胞恢复时间及住院时间均有所缩短。

本例患者病程较短，口服甲巯咪唑片1个月后即出现极重度粒细胞减少，停用该药及使用较高剂量升白细胞药物治疗6 d仍未升高，积极寻找病因，详细询问病史，行风湿相关实验室检查，最终诊断GD合并pSS。尽管pSS本身也可引起粒细胞减少，但是本例患者pSS症状特点出现时间较甲状腺功能亢进症早，且初诊甲状腺功能亢进症时白细胞数正常，使用甲巯咪唑1个月后出现严重减少，因此考虑出现粒细胞减少非单纯pSS所致。给予糖皮质激素治疗后，白细胞迅速升高，红细胞沉降率下降，口干、眼干症状缓解，主要作用为抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，小剂量时主要抑制细胞免疫，大剂量时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能，从而阻止机体自身免疫反应。另外，糖皮质激素本身可刺激骨髓中性粒细胞增殖并向外周释放，延长其寿命，因此，可发挥促进中性粒细胞生成的作用。对于治疗甲巯咪唑引起粒细胞缺乏症者，糖皮质激素常规推荐使用醋酸泼尼松30 mg·d-1口服[7]，待粒细胞恢复后尽快减量至停用;然而对于本例患者，笔者在风湿科医师建议下延长醋酸泼尼松使用时间，同时联合甲氨蝶呤抑制免疫反应。随访过程中，使用丙硫氧嘧啶治疗未再发生粒细胞减少。

综上所述，AITD与pSS可能合并存在，在患有AITD的患者中应当监测抗核抗体;在pSS患者中也应当监测甲状腺功能。通过对本例患者的分析及文献复习，笔者建议在GD患者使用甲巰咪唑片期间注意早期监测血常规，密切随访，避免发生严重的粒细胞缺乏症。当较早发生严重粒细胞缺乏症且难以纠正，应警惕合并pSS或其他系统自身免疫性疾病，及早应用免疫抑制剂可能避免疾病进一步进展。

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收稿日期：2021-02-15;修回日期：2021-03-20