出树强，陈玮姗，方雪婷，晋 龙，吴春林

膀胱原发透明细胞腺癌(clear cell adenocarcinoma, CCA)是由类似于女性生殖系统苗勒上皮的透明细胞组成[1]，好发于女性，患者平均年龄60岁。CCA病变多位于膀胱三角区或膀胱颈，常以血尿或排尿困难就诊[2-3]，临床罕见，组织学起源及预后尚不明确。本文着重探讨3例膀胱原发CCA的临床病理学特征、组织学起源、诊断和鉴别诊断等，以提高临床与病理医师对该肿瘤的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2007年1月～2020年12月福建医科大学附属第二医院、福建省泉州市第一医院收治的3例膀胱原发CCA；收集患者的临床资料、影像学图像，电话随访患者预后。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋、切片、HE染色、封片等。免疫组化采用EnVision法染色，DAB显色，苏木精复染。一抗包括Ki-67、CK7、PAX8、AMACR、CA125、p53、PAX2、HNF-1β、ER、GATA3、UroplakinⅢ，均购自福州迈新公司。

2 结果

2.1 临床特点3例患者中女性2例，男性1例；年龄49～74岁，平均62岁。2例临床主要表现为肉眼血尿，1例主要表现为尿频、尿急症状。2例病变发生于膀胱颈，1例发生于膀胱后壁并浸润至阴道肌层(图1)。影像学检查均考虑为膀胱癌(图2)。1例患者行肿物电切术，2例行全膀胱切除，术后均未行放、化疗。术后随访10～58个月，1例患者4年后复发，未发现转移。本组3例患者的卵巢、子宫、肾脏及其他脏器，均未发现占位性病变。最终病理诊断均为膀胱原发CCA(表1)。

表1 3例膀胱原发CCA的临床资料

图1 肿瘤位于膀胱后壁，呈菜花状，表面粗糙 图2 CT示膀胱后壁见一占位性病变(箭头)

2.2 病理检查

2.2.1眼观 3例肿瘤均呈菜花状，表面粗糙，呈灰白、灰红色，触之易出血。其中1例带蒂，蒂长0.3 cm，蒂宽2 cm。肿瘤最大径2.8～5.4 cm，切面灰白色，质地中等。

2.2.2镜检 3例镜下形态基本相似，2例可见管状及乳头状结构混合存在，1例表现为管状、乳头状及弥漫型三种形态混合存在。小管状(图3)和乳头状结构(图4)大小不一，乳头内含纤维血管轴心。小管管腔和乳头表面可见单层鞋钉样肿瘤细胞被覆(图5)。肿瘤细胞呈立方状或柱状，细胞质多为嗜酸性，局灶胞质透亮，细胞异型性明显，核分裂象多见(图6)，3例标本核分裂象2～4个/10 HPF。其中1例肿瘤细胞胞质可见明显钙化(图7)。

图3 肿瘤组织的管状-囊状结构，内衬单层肿瘤细胞 图4 肿瘤组织的乳头状结构，乳头大小不一，内含纤维血管轴心 图5 肿瘤组织的管状、乳头状结构，表面被覆鞋钉样细胞，其细胞核增大，深染，突向胞质外 图6 肿瘤细胞呈立方形到柱状不等，胞质嗜酸，局灶透明，细胞核略呈空泡状，细胞异型明显，核分裂象可见 图7 肿瘤细胞胞质内可见明显钙化 图8 肿瘤细胞CK7(胞质)均弥漫阳性，EnVision法 图9 肿瘤细胞PAX8(胞核)均弥漫阳性，EnVision法 图10 肿瘤细胞Ki-67增殖指数约40%，EnVision法

2.3 免疫表型肿瘤细胞CK7(胞质)(图8)、PAX8(胞核)(图9)均弥漫阳性；AMACR、p53、CA125不同程度阳性。3例Ki-67增殖指数30%～40%(图10)。3例中各有1例PAX2、HNF-1β和UroplakinⅢ呈弱阳性。ER、GATA3均阴性。

3 讨论

膀胱原发CCA于1968年由Dow等[4]首次报道，其发病机制和组织学起源尚不明确[5]。该肿瘤起初称为“中肾管癌”，Dow等[4]认为其起源于胚胎期中肾管。有研究发现，膀胱CCA的免疫表型与尿路上皮癌有部分重叠，其起源可能来源于尿路上皮，与尿路上皮癌透明细胞分化有关[6]。但也有部分研究认为该肿瘤组织学形态与女性生殖道的CCA相似，因此推测其有可能起源于苗勒管[7-8]。

3.1 临床特点膀胱CCA患者年龄分布广泛，多见于中老年女性，平均年龄60岁。病变多位于膀胱颈或三角区，后壁较少见。最常见的临床表现包括血尿、排尿困难、尿频、尿急等非特异性泌尿系统症状[9-10]。影像学检查主要以CT和磁共振成像为主，不仅可辅助诊断，还可协助肿瘤的分期。本组3例患者中女性占2例，平均年龄62岁，2例肿瘤发生于膀胱颈，1例发生于少见的膀胱后壁。临床症状主要为血尿及排尿困难，影像学检查均考虑为膀胱癌。本组膀胱CCA的临床特征与文献报道基本一致。

3.2 组织学特征眼观：膀胱CCA并无特异性，常为息肉样或乳头状，肿瘤基底部较宽广，表面无包膜，常伴出血，切面灰白色，质地中等。镜检：膀胱CCA具有特殊的组织学结构，表现为管状、乳头状和实性片状三种形态呈单一或混合存在。其中管状结构最多见，小管形状、大小不一，内含嗜酸性分泌物、嗜碱性分泌物或两者兼有；乳头状结构常常小而圆，纤维血管轴心可能发生广泛的透明变性。肿瘤细胞形态从扁平、立方形到柱状不等，胞质嗜酸或透亮，或两者兼有；鞋钉样细胞常见，肿瘤细胞异型明显，核分裂象多见[2]。本组3例患者组织学特征与文献报道相符，其中2例可见管状及乳头状结构混合存在，1例表现为管状、乳头状及弥漫型混合存在，3例均可见明显的鞋钉样肿瘤细胞和细胞异型性。值得注意的是，本组例2的肿瘤细胞胞质内可见明显钙化，查阅相关文献仅Moradi等[3]发现该肿瘤胞质内可出现钙化。由于膀胱CCA临床报道较少，还需积累更多病例进一步分析。

3.3 免疫表型免疫组化标记CK7、CAM2.5、EMA、PAX8、AMACR、HNF-1β、CA125均阳性；CD10、Uroplakin、CK20、PAX2、CEA等也可阳性；PSA、PSAP、p63、CK(34βE12)、ER、PR、GATA3等均阴性。肿瘤常表现出高增殖活性[2]，PAX8、PAX2、CK7、p53和Ki-67等有助于该肿瘤的诊断和鉴别诊断[11-12]，尤其是PAX8、PAX2对肿瘤的组织学起源判断起重要作用[13-14]。本组3例患者均呈高增殖反应，CK7和PAX8均呈弥漫阳性，AMACR、p53、CA125呈轻～中度阳性。

3.4 鉴别诊断(1)发生于膀胱的特殊形态尿路上皮癌：如尿路上皮癌透明细胞变异型、尿路上皮癌伴腺性分化，镜下可见经典的尿路上皮癌形态，并非由单一腺性成分组成；肿瘤细胞通常缺乏CCA经典的鞋钉样细胞。免疫组化标记CA125、CK7、CK20、GATA3在两者中均有不同程度的表达，鉴别意义较小，但尿路上皮癌特殊亚型往往不表达PAX8、PAX2、AMACR等CCA特异性抗体[15-16]。(2)肾源性腺瘤：又称为肾源性化生，其组织学结构主要呈管状、囊状和乳头状，细胞形态扁平至立方形，胞质嗜酸或透明，间质伴炎症反应。上述组织学形态特点易误诊为膀胱CCA。肾源性腺瘤多发于30岁以下患者，肿瘤体积通常较小，并局限于黏膜固有层内，肿瘤细胞无明显异型，病理性核分裂象罕见[17]。膀胱CCA好发于中老年女性，体积较大，常侵入肌层，肿瘤细胞异型明显。(3)膀胱转移性透明细胞癌：常原发于肾脏和女性生殖道，通过影像学检查可发现肾脏、子宫、卵巢和阴道等部位的原发灶。女性生殖道CCA组织学形态与膀胱原发CCA基本相似，但前者表达ER、PR，后者通常不表达。肾脏透明细胞癌镜下通常呈巢状、腺泡状排列，肿瘤巢由纤细的薄壁血管包饶；膀胱原发CCA镜下可见以管状、乳头状和弥漫型为主，有鞋钉样细胞；前者通常表达CA-IX、RCC，而后者则不表达。本组病例经影像学检查其他脏器未发现占位病变，可排除转移性透明细胞癌可能。(4)前列腺腺癌累及膀胱：肿瘤细胞呈腺样，细胞单层排列，AMACR阳性，与膀胱原发CCA易混淆。前列腺腺癌累及膀胱的腺管结构通常无钉突样细胞，免疫组化标记PSA、PSAP均阳性。(5)其他：透明细胞恶性黑色素瘤、膀胱神经内分泌癌等，通过形态学或免疫表型可资鉴别。

3.5 治疗与预后膀胱原发CCA临床罕见，随访资料较少，尚无标准治疗方案和相关预后评估因素。膀胱原发CCA治疗以手术为主，辅以放、化疗，手术治疗包括膀胱完整切除或膀胱部分切除，不推荐对肿瘤行单纯经尿道电切术[18-19]。膀胱原发CCA预后比普通型尿路上皮癌差，具体机制尚不明确[20]。本组例1对肿瘤行单纯经尿道电切术，术后4年复发，该肿瘤复发可能与手术切除不完整有关。另2例患者行膀胱完整切除，随访10～26个月，仍存活，未见复发和转移。