崔力方，昌 红，余春开，陈奕至，李 雁,2

乳腺梭形细胞病变(breast spindle cell lesions, BSCL)虽然临床较少见，但包括的疾病较为广泛，从反应性的病变到高级别的恶性肿瘤均可发生[1-2]。细胞形态温和的BSCL包括三种病变，不同性质的病变形态学表现极为相似，但治疗方案却完全不同。如将良性病变误诊为恶性易导致过度治疗；而将恶性病变低估为良性，则有可能延误治疗，引起肿瘤的扩散、转移。因此，对该类病变的正确诊断分析非常重要。本文着重探讨细胞形态温和的BSCL临床特征、影像学特点及免疫表型，为临床与病理医师提供参考。

1 BSCL的分类

软组织的梭形细胞病变均可发生于乳腺，BSCL可来源于上皮、肌上皮及间质细胞[2]。根据肿瘤性质BSCL包括瘤样病变及真性肿瘤(良性、中间性及恶性)；根据肿瘤成分形态温和的BSCL既可以仅包含梭形细胞(纯型)，也可以梭形细胞与非梭形细胞混合存在(混合型)；既可以仅包含间质(单相型)，也可以间质及上皮样成分混合存在(双相型)。因此，可以将BSCL分为3组：(1)梭形细胞成分伴有良性上皮成分的双相型病变；(2)梭形细胞成分伴有恶性上皮成分的双相型病变；(3)单纯的梭形细胞成分的单相型病变。

2 伴有良性上皮成分的双相型病变

2.1 纤维上皮性肿瘤纤维上皮性肿瘤是由上皮和间质组成的双相型肿瘤，包括乳腺纤维腺瘤及乳腺叶状肿瘤(phyllodes tumors, PT)。

2.1.1乳腺纤维腺瘤 其是最常见的乳腺良性肿瘤，常见于30岁以下女性，多为单发、边界清楚的无痛性结节。组织学表现为管内型和管周型。上皮成分可出现多种改变，包括化生、不典型增生甚至癌变(原位/浸润性)。其中富于细胞性纤维腺瘤易与叶状肿瘤混淆。前者病变在同一病例内间质细胞增生较均质，且缺乏“叶状”结构。后者同一病例不同区域出现“不均质性”的特点，即不同区域细胞密度不一致，部分区域细胞较密集，部分区域细胞疏松，可出现类似纤维腺瘤的区域。

2.1.2PT 其临床少见，占乳腺原发肿瘤的0.3%～1%，占纤维上皮性肿瘤的2.5%。PT任何年龄均可发病，以中年女性(>40岁)最常见。临床通常为边界清楚的无痛性肿物，呈分叶状，肿瘤体积比纤维腺瘤大，平均直径4～5 cm。乳腺X线显示为边界清楚的圆形或椭圆形的分叶状肿物(图1A)。肉眼可见肿物呈分叶状，切面灰白色，质韧，实性，可发生囊性变(图1B)。组织学表现为病变呈推挤性生长，与周围正常乳腺组织界限清或局灶侵袭性生长；间质细胞不同程度的增生形成“叶状”结构，在上皮周围形成梭形细胞密集带。在缺乏“叶状”结构时，间质中长的分支状和裂隙状导管，形成“鹿角样”形态(图1C)，是诊断PT的线索。乳腺PT上皮成分亦可出现普通型增生(30%～74%)，不典型增生(1.5%～4%)和癌变(<1%)(图1D)[3]。良性PT需与管内型纤维腺瘤进行鉴别，其主要鉴别点是间质细胞增多。但是不同学者对于间质细胞增多的定义并不相同，Jacobs[4]认为间质细胞轻度增生是正常小叶周围间质密度的2倍，没有或较少出现细胞核之间的相互接触。Lee等[5]认为与典型的纤维腺瘤相比，PT至少有50%为间质细胞。Yasir等[6]将间质细胞密度增加定义为间质细胞核的拥挤与重叠。因此，导致诊断重复率较低。一项研究表明10位乳腺病理专家按照WHO标准对21例富于细胞性纤维上皮病变进行评估，对于诊断为富于细胞性纤维腺瘤还是PT，只有2例意见一致[7]，而将富于细胞性纤维腺瘤与良性PT合并，诊断的一致性提高至53%[8]。在实际工作中对于难以鉴别的病例，在排除恶性或交界性PT后，建议使用“良性纤维上皮性肿瘤”或“纤维腺瘤，伴间质细胞增生活跃”[9]。

图1 PT：A.乳腺X线示左侧乳腺见一结节，界限清楚(箭头)；B.交界性PT肿物巨大，表面似有包膜，呈多结节性；切面分叶状，灰白色，质韧，实性，局部可见囊性变；C.交界性PT可见长的分支状和裂隙状导管，形成“鹿角样”形态，间质梭形细胞增生，呈“不均一性”；D.PT内上皮成分癌变为导管原位癌；E.PT中CD34呈阳性，SP法；F.PT间质成分p63呈阴性，上皮成分肌上皮p63呈阳性，SP法

免疫表型：PT的间质细胞表达CD34(图1E)、BCL-2，通常不表达CK、p63(图1F)，可与化生性癌鉴别。PT也可出现局灶的CK、p63及β-catenin的核表达，需结合形态学、免疫组化综合分析，不能仅凭某一个或某几个免疫组化标记表达，误诊为化生性癌或纤维瘤病。

良性PT和交界性PT均可局部复发，复发率分别为25%和27%，其中4%交界性PT可出现远处转移。PT手术需扩大切除，并距离切缘至少1 cm，无需进行淋巴结清扫。若肿物巨大，无法手术切除的患者需进行乳腺单纯切除。

2.2 放射状瘢痕(radial scar, RS)/复杂性硬化性病变(complex sclerosing lesions, CSL)RS/CSL属于乳腺良性病变，与手术、外伤等无关。人口普查中其发生率为0.03%～0.09%，尸检发现其发生率为1.7%～14%[10]。RS最常见于40～60岁女性，可以多灶、多中心并双侧乳腺发生，通常为偶然发现，也可形成肿块。乳腺X线检查可表现为乳腺实质变形或形成中心透明的星状肿物，典型影像学表现为多个放射状的、细而长的刺从病灶中心发出，与乳腺癌鉴别困难[11]。组织学显示良性腺体和小管被纤维或纤维弹性结缔组织卷入，并呈放射状排列，上皮成分可出现腺病、大汗腺化生、上皮增生和乳头状瘤等改变，病变边缘常见导管扩张或囊肿形成。部分RS出现神经侵犯，不要误诊为恶性肿瘤[12]。免疫组化检测可显示扭曲的腺体周围包绕肌上皮。当RS和CSL被原位癌累及时，与浸润性癌鉴别困难，需通过肌上皮细胞标志物检测明确病变性质。

2.3 乳腺错构瘤(mammary hamartoma, MH)MH也可称为纤维腺脂肪瘤，发病率为0.1%～0.7%，随着乳腺X线的使用，检出率有所增加。影像学检查显示为界限清楚的致密影，周围有一圈透亮空晕，挤压周围正常的乳腺组织[13]。肿物表面光滑，界限清楚，呈圆形或扁圆形，切面形态取决于不同组成成分的相对比例。镜下该肿瘤为界限清楚但无包膜的结节，由乳腺导管、小叶、纤维间质和脂肪组织按不同比例混合而成，部分区域组织结构可类似正常乳腺组织。因此，在无临床或乳腺影像学检查的情况下，难以对该疾病做出正确诊断。免疫组化标记梭形细胞SMA、desmin均阳性。

3 伴恶性上皮成分的双相型病变

乳腺低级别腺鳞癌(low grade adenosquamous carcinoma, LGASC)属于乳腺化生性癌，不足乳腺癌的1%。目前，病因尚不清楚。LGASC通常伴发RS、乳腺纤维腺瘤、PT和乳腺腺肌上皮瘤，故有学者认为与RS/CSL相关的腺鳞样增生是LGASC的前体病变[14]。LGASC可发生于任何年龄(19～88岁)，通常表现为可触及的肿块。影像学表现无特异性(图2A)，X线显示为针状病变，超声检查示为低回声结节。肿物边界不清，实性，切面偏黄(图2B)。形态学改变：(1)上皮成分呈温和的腺样结构、条索状、逗点状，杂乱无章的排列和浸润性生长；可出现不同程度的鳞化；可有肌上皮细胞。(2)间质由形态温和的梭形细胞组成，形成纤维瘤病样改变，可玻璃样变性；部分病例梭形间质细胞丰富，并出现异型性，提示病变向高级别梭形细胞癌进展。(3)病变周围多灶性淋巴细胞聚集(图2C)。

免疫表型：上皮成分ER、PR、HER-2均不表达；同一病例中CK5、CK(34βE12)(图2D)等肌上皮标志物表达形式不一，可连续性表达、断续表达或不表达，表达时内侧上皮的表达强度高于外侧[15]；间质成分SMA表达。

图2 乳腺LGASC：A.磁共振成像示右侧乳腺见一结节，形态不规则与相邻腺体分界不清，病变实性，明显异常强化，强化曲线呈流出型(箭头)；B.肿物边界不清，形状不规则，质硬；C.乳腺正常结构消失，病变包括上皮成分及间质成分，病变周围可见多灶性淋巴细胞聚集；D.上皮成分CK(34βE12)阳性，SP法

LGASC属于三阴型乳腺癌，但具有惰性生物学行为，较少有淋巴结或远处转移，预后较好。由于疾病少见，对该疾病的治疗仍有争议，部分学者认为需行乳腺单纯切除；而部分学者主张肿物扩大切除，使肿物距离切缘至少1 cm。由于LGASC较少出现淋巴结转移，因此不必行常规前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫[16]。

4 仅含有梭形细胞的单相型病变

4.1 梭形细胞结节/富于细胞的瘢痕患者在活检、细针穿刺或手术后(一般2周)出现局限性的无痛结节，需考虑梭形细胞结节/富于细胞的瘢痕。影像学表现为肿物界限清晰，乳腺实质扭曲。组织学显示具有肌纤维母细胞特点的梭形细胞增生，细胞具有轻-中度异型性，部分区域出现黏液样基质，并可见吞噬含铁血黄素的组织细胞、淋巴细胞、异物巨细胞及脂肪坏死。部分病例病变中心可见穿刺针道。核分裂少见，一般<4个/10 HPF。免疫组化标记SMA阳性，desmin可局灶阳性，CK、S-100、CD34、β-catenin和STAT6均阴性。

4.2 结节性筋膜炎(nodular fasciitis, NF)NF具有肌成纤维细胞形态学和免疫组化特征的梭形细胞反应性病变，在乳腺中少见，好发于15～84岁女性。临床表现为数周内快速增长的小结节(<2 cm)，伴疼痛或压痛。影像学可见边界不清的结节，常被误诊为乳腺癌。病变边界较清，但无包膜，呈灰白色，切面黏液样。组织学显示疏松、黏液样基质中出现梭形细胞的增生，排列成短束状、漩涡状、席纹状，核仁明显，可见大量核分裂，但无病理性核分裂。红细胞外渗和淋巴细胞浸润是其常见特征。疾病早期，梭形细胞密度大，增生较活跃，随着病情进展，细胞密度降低，甚至可胶原化。在同一病变内，细胞密度也不相同，病变中央细胞更丰富，并可出现囊性变。乳腺导管或小叶通常位于病变周边。

免疫表型：梭形细胞SMA阳性，CK、S-100及CD34均阴性。大多数病例携带平衡易位t(17；22)(p13；q13)，导致MYH9-USP6融合[17-18]，这也是诊断该病变的重要依据，对于鉴别困难的病例具有辅助诊断意义。病变可自行消退或局部切除可治愈，较少复发(<2%，包括手术未切净的病例)。

4.3 假血管瘤样间质增生(pseudoangiomatous stromal hyperplasia, PASH)PASH是一种良性的间质肌成纤维细胞增生性病变，好发于绝经期前女性，与口服避孕药有关，偶见男性乳腺发育患者。通常在切除其他病变(纤维腺瘤、PT、错构瘤或癌)时偶然发现，也可形成肿块或乳腺弥漫增大。影像学表现无特异性，X线上可出现孤立的肿瘤或间质局部增多[19]。肿块边界清楚，圆形至椭圆形，切面灰白色，质硬。PASH具有纤维母细胞/肌纤维母细胞特征的梭形细胞排列成吻合的、裂隙样假血管间隙，梭形细胞类似内皮细胞，腔隙内无红细胞，可累及小叶周围间质或小叶内间质，核分裂罕见。部分病例细胞密度增高并失去裂隙状结构，易与肌纤维母细胞瘤(myofibroblastomas, MFB)混淆。

免疫表型：梭形细胞CD34阳性，但其他内皮标志物CD31、ERG等阴性；BCL-2、SMA及PR均阳性，CK、S-100均阴性。形成肿块的病例手术切除可治愈，约20%病例可复发。

4.4 MFB其是乳腺少见的良性肿瘤，好发年龄50～60岁，无性别差异。临床表现为生长缓慢、境界清楚、触之可移动的肿瘤，经常被误诊为纤维腺瘤。影像学也难以将MFB与乳腺纤维腺瘤鉴别。肿物边界清楚，无包膜，切面灰白色，实性，质韧如橡胶，灰白到灰粉色。镜下形态多样，经典型MFB由形态一致的梭形细胞组成，排列成短束状，并可见大量胶原束，细胞核无异型性或轻度异型，核分裂低(0～2个/10 HPF)，病变内可见数量不等的脂肪、血管周淋巴细胞浸润，通常病变内不包含导管或小叶结构。间质可出现黏液变性、平滑肌分化或软骨化生。其他亚型包括胶原型、富于细胞型、上皮样型、浸润型、肌样型、脂肪瘤样型、黏液样型。其中上皮样型在形态学易与浸润性小叶癌混淆，且两者中ER、PR均阳性，但是MFB上皮标志物阴性且肿物边界清，可资鉴别。

免疫表型：MFB中CD34、desmin、CD10和Calponin均阳性，actin阳性差异较大，ER、PR、AR和BCL-2常阳性，小部分病例S-100阳性，但CK、EMA、ALK、STAT6和β-catenin均阴性。分子检测示MFB的13号染色体重排引起13q14区域的丢失，从而导致Rb基因丢失。MFB是乳腺良性肿瘤，手术切除可治愈，目前尚未见复发[20]。

4.5 乳腺纤维瘤病(mammary fibromatosis, MF)乳腺原发MF临床较少见，任何年龄均可发病(13～80岁)，好发于30～40岁女性，临床表现为无痛性质硬结节，多为散发，部分病例与家族性腺瘤性息肉病或家族性多发性纤维瘤病有关，也有文献报道乳腺MF与创伤和乳房植入有关[21]。影像学表现为星芒状肿块，无法与乳腺癌区分。肿瘤直径1～10 cm，平均2.5～3 cm，边界不清或呈星芒状，质硬，切面灰白、棕褐色，个别病例肿瘤边界清楚。组织学表现与发生在其他部位的纤维瘤病相似，梭形细胞形态温和，排列成束状，常呈指状浸润周围组织，导管或小叶埋陷于其中。细胞界限不清，胞质嗜酸，细胞核卵圆形。在大部分病例中，病变中央有硬化的趋势，而外周细胞相对较丰富。淋巴细胞浸润常见，尤以病变边缘最为显著。

免疫表型：梭形细胞vimentin、SMA均阳性，desmin可局灶阳性，CD34、S-100、CK、ER、PR和p63均阴性；细胞核β-catenin阳性，对于MF具有一定的鉴别意义。约1/2乳腺MF患者有CTNNB1外显子3的突变，1/4患者伴APC的突变[22]。乳腺MF需行肿物扩大切除，无论切缘是否干净，肿物均可复发，其复发率可高达21%[22]，大部分患者在肿物切除后3年内复发，也有部分患者10年后复发。

4.6 纤维瘤病样化生性癌(fibromatosis-like metaplastic carcinoma, FLMC)FLMC是乳腺化生性癌的亚型，临床表现及影像学与非特殊类型乳腺癌相似，可能与乳腺导管内乳头状瘤或RS有关。FLMC既可边界清楚，也可浸润性生长，切面实性或囊实性，灰白色，质韧。镜下形态与MF相似，梭形细胞排列呈束状、波浪状，细胞核细长，呈纺锤形，可有轻度异型性，核分裂少见，可见局灶上皮样分化或鳞化。梭形细胞向乳腺小叶及脂肪组织内浸润性生长，并可见大量淋巴细胞浸润甚至形成淋巴滤泡。

免疫组化在诊断FLMC具有非常重要的意义，上皮标记如CK、CK5、CK14、CK17、CK(34βE12)、p63等可局灶阳性。对于高度可疑FLMC的病变，初次染色上皮标记均阴性，需另外选择具有上皮样分化区域的组织再重复染色。此外，FLMC中SMA阳性、β-catenin核阳性，但desmin、CD34、BCL-2、ER、PR、HER-2均阴性。FLMC预后较好，可局部复发，较少出现淋巴结转移及远处转移。

4.7 其他一些腺肌上皮瘤、肌上皮细胞可主要表现或完全表现为梭形细胞形态；平滑肌瘤、神经鞘瘤、孤立性纤维性肿瘤、梭形细胞脂肪瘤等组织学形态，与其他部位发生的病变形态一致，不再赘述。

5 总结

细胞形态温和的BSCL在诊断过程中存在各种陷阱，不同性质病变之间在形态学及免疫表型均有交叉，需仔细观察病理切片，寻找上皮样成分及其他异源性成分，并在诊断过程中关注以下几方面。(1)细胞异型性：形态温和的BSCL通常细胞核无异型性或仅有轻度的异型性，一些病变如NF可出现较多的核分裂，细胞核异型性不明显。(2)细胞成分：病变内可包括脂肪细胞、炎细胞、上皮/肌上皮细胞或导管、小叶等。(3)生长方式：漩涡状、束状、弥漫性或层状。(4)边界：是否清楚。(5)细胞密度：低、中或高。(6)其他特点：梭形细胞内有粗大的胶原束是MFB的特点；BSCL内有导管原位癌或浸润性导管癌常提示为乳腺梭形细胞癌。综合临床特征、影像学特点及免疫表型最终作出正确诊断。