谢谨锋，孙升云，庞萍，孙昌雄

(1.暨南大学 中医学院，广东 广州 510632；2.暨南大学附属第一医院，广东 广州 510632)

0 引言

随着中国老龄化社会的发展，骨折的发生率逐年增加，但其愈合过程是复杂而持久的组织修复过程，基于不同体质、基础疾病等各种原因，有5%至10%的骨折最终会延迟愈合或不愈合[1]，肾性骨病或骨质疏松症等患者若不慎发生骨折，特别是老年患者，通常会伴有严重的钙质流失，影响血液供应，很容易发生骨折不愈合或延迟愈合[2]，如若不积极治疗，会出现严重的后遗症[3]。多篇文献表明，骨瓜提取物[4]、强骨胶囊[5]等药物、高压氧[6]及体外冲击波手段[7]等基础治疗是目前临床治疗此类病症的常规，必要时也可采取手术方式治疗。

中西医结合疗法在临床实践中不断证实，在骨科疾病中治疗骨折延迟愈合具有显著效果[8]，可促进恢复患者延迟骨折的愈合，特别是老年患者在原来的常规治疗基础上加以中药治疗，可以获得良好的疗效，具有愈伤组织形成快，并发症少，后遗症轻的特点[9]。目前来说，有一些临床随机对照试验是基于赤参壮骨汤加常规手段治疗骨折延迟愈合方面的试验，但这类型的系统分析还比较欠缺，无法更清晰地了解赤参壮骨汤治疗的疗效。本篇赤参壮骨汤的Meta 分析是建立在骨折延迟愈合的RCT 的文献基础上，为临床应用提供循证医学，有效评估其功效和安全性。

1 资料与方法

1.1 检索文献

对万方数据库、中国知网、Cochrane 图书馆数据库、超星数据库、PubMed、维普数据库(VIP)、中国知识资源总库(CNKI)等数据库进行相关检索，时间自成立到2019 年12月。收录的赤参壮骨汤治疗骨折延迟愈合临床随机对照试验相关文献。以中文检索词“赤参壮骨汤”“骨折延迟愈合”英文检索词“Chishen Zhuanggu decoction”“Delayed healing of fracture”及“随机”等词关键词运用布尔逻辑检索，经过多次预检查确认后所有检索策略。

1.2 纳入标准

①受试者，必须为明确诊断的老年骨折延迟愈合患者，不限制患者性别等个人基本资料，发生部位未做限制；②检测骨代谢指标在血清指标中，主要包括BGP，BMP-2，ALP，治疗后骨痂形成评分进行比较；③对照组治疗方案包括骨瓜提取物、高压氧及体外冲击波等基础常规治疗(其操作顺序不做要求)实验组则是赤参壮骨汤搭配常规治疗基础。(其汤药剂量及配比不限)；④在多组测试组比较的研究中，在数据可靠的情况下，提取或丢弃前一项中指定的治疗组和对照组。

1.3 排除标准

①骨折延迟愈合合并其他疾病的非RCT 研究；②简单的描述性研究，其中对照组为安慰剂组；③结果指标不清楚或未发表，统计方法不合适且不一致；④病例报告和个人经验摘要。

1.4 评估质量和提取数据

依据排除标准与纳入标准，获取文献、指标结果、措施干预、设计类型、及检测数据结果，重新计算文献中的计算公式不正确。该过程由两名统计人员完成，如有争议，可由第三方决定。文献的质量用Cochrane 风险偏差工具评估，评估内容有文献结果指标，相关干预措施，研究文献的基线情况等。

1.5 统计分析

RevMan 5.3 软件进行Meta，异质性大小用Chi2 异质性测试评估。如果数据不能合并，请使用描述性分析并使用倒漏斗图分析文献中是否存在潜在的出版偏倚。统计学上假设获取研究的数据之间存在可比性(P≥0.10，I2≥50%)，数据则使用固定效应模型；反之则运用随机效应模型。区间用95%置信区间(CI)，两个分类变量用相对危险度(RR)评估，连续变量用加权平均差(WMD)评估。

2 Meta 分析的结果

2.1 文献的基本特征包括

检索到1260 篇中文文献，查重使用 Endnote 软件，阅读全文，阅读标题和摘要，排除不合格后选择7 篇文献(图1)[10-16]。共计586 例受试者，其中治疗组293 例，对照组293 例。

图1 文献检索

2.2 质量评价

具体随机方法文献[16]未提到，文献[15]采取前瞻性研究方法，文献[10-14]随机数字表方法，7 篇纳入文献[10-16]都提及分组随机，有1 篇[10]描述实施盲法和分配隐藏，患者没有错过的访问或丢失，不清楚的分布方式和不完全实施的盲法，没有选择性地报告获得的结果。文章的质量较低，目前尚不清楚是否有其他偏移，研究基线情况相似，具有可比性。文献[10-16]风险偏倚评价与基本情况(表2)、(表1)。

表1 纳入研究的一般情况

表2 纳入研究的偏倚风险评价

2.3 临床疗效评价

纳入的7 篇研究[10-16]报告了患者治疗后的血清骨代谢指标，包括BMP-2，BGP，ALP，以及治疗后骨痂形成评分。

2.3.1 森林图分析

纳入的7 篇研究[10-16]均报告了患者治疗后的BMP-2 指数，χ2=850.71，(P＜0.00001)，I2=99%，具有统计学意义，运用固定效应模型分析[OR=-33.83，95% CI(-36.37，-31.29)]，提示实验组治疗后BMP-2 指数干预措施优于对照组，图2。

2.3.2 森林图分析

纳入的5 篇研究[11-15]均报告了患者治疗后的BGP 指数，异质性结果为χ2=544.31，(P＜0.00001)，I2=99%，具有统计学意义，运用固定效应模型分析[OR=0.33，95% CI(0.23，0.43)]提示实验组治疗后BGP 指数干预措施优于对照组，图3。

2.3.3 森林图分析

纳入的5 篇研究[11-15]均报告了患者治疗后的ALP 指数，总体异质性检验结果为χ2=18.47，(P=0.001)，I2=78%，运用固定效应模型分析[OR=-12.09，95% CI(-15.13，-9.05)]提示实验组治疗后ALP 指数干预措施优于对照组，图4。

2.4 治疗后骨痂形成评分

森林图分析：纳入的4 篇研究[10,12,15,16]均报告了患者治疗后3 个月的骨痂形成评分，得到χ2=5.25，P=0.15(＞0.05)，I2=43%，使用随机效应模型分析，有意义[RR=0.42，95% CI(0.29，0.54)]，提示实验组治疗后3 个月的骨痂形成评分干预措施优于对照组，图5。

2.5 敏感性分析

对于相关文献采用依次剔除，然后再统计，得到的分析结果无明显差异，这表明分析结果是相对稳定的。

3 讨论

骨折愈合过程临床常包括发生炎性血肿、原始愈伤组织形成、重塑骨板三个阶段。血清骨代谢指标，包括BMP-2，BGP，ALP 在每个阶段均相应发生变化[17,18]。尤其是老年人骨折后容易造成延迟愈合和骨折不愈合，倘若延误治疗，身体不易恢复，心理易受伤害，必然导致生活质量下降[19]。故此，探索一种有效且安全的治疗方法，用于老年延迟骨折愈合和不愈合的患者是非常有必要的。

传统医学对该病的认识非常深刻，虽然中医上并没有骨折不愈合的具体病名，但就其病证而言，一般认为其属“骨痿”、“骨虚”、“骨痹”等范畴[20-22]。即骨折延迟愈合的病因与现代所谓骨骼营养的缺乏相关，其病机是人体骨折受伤后的气滞血瘀[23]、经络不畅[24]，和本身之气血虚弱[25]、先后天之本失养[26]共同导致，骨髓不充、骨质不坚，使得筋骨不能生长接续，故而行气活血、舒经活络、益气养血、填髓补肾、接筋续骨则为其基本治疗原则。在常规治疗过程中配合赤参壮骨汤治疗，可以起到活络通经、补气养血、健脾益肾、填精充髓的作用。赤参壮骨汤中赤参益气活血通筋、解毒祛瘀消肿[27]；山茱萸可补血柔筋，合熟地黄养血活血、滋养肝肾；淮山药补气健脾、补养后天；枸杞子起养精血、补肝肾之效，充溢先天；淫羊藿则可填髓益精、通阳补肾[28]，杜仲配佐其中加强通经络、续筋骨作用，仙茅补肾壮阳，兼祛湿、强筋骨；补骨脂填精益肾，加强充养筋骨之效；怀牛膝活血通经，祛瘀生新；全方共奏调和气血、滋养先后天本源、强筋壮骨之效。

虽然本研究纳入的RCT 严格按照制定的纳入标准和排除标准筛选，但总体质量仍较低，其主要表现为：样本量少，缺乏中心研究；所有研究均为国内单中心研究；缺乏统一的处理周期使结果更具可变性；受学习地区和语言的限制，部分研究对分配方法的描述不明确；部分涉及分配隐藏和盲法设置，较少引用随机序列生成方法分配隐藏研究；治疗后不良反应及感染病例缺乏有效的统计学比较；缺乏长期的随访；中药药物的选择存在一定差异，包括剂量，配比浓度，种类；常规治疗，包括骨瓜提取物、高压氧及体外冲击波等基础治疗没有统一的标准；骨折的部位程度，愈合情况，时间没有统一标准。这些可能会导致偏差，从而难以客观评估赤神壮骨汤在延迟骨折愈合中的作用，并且与此同时，包含的文献大多是积极的结果，可能高估了真正的治疗效果，容易导致偏差。

图2 BMP-2 指数森林图

图3 BGP 指数森林图

图4 ALP 指数森林图

图5 治疗后骨痂形成评分森林图

综上，赤参壮骨汤具有促进骨折愈合作用，治疗后降低血清骨代谢指标，赤参壮骨汤加常规治疗后骨痂形成评分优于单一的常规治疗，由于文献一般，有些质量偏低，故今后临床研究需求采集大量样品，中心多样化，提高文献质量与标准的RCT，以期赤参壮骨汤配合常规治疗治疗老年骨折延迟愈合得到进一步有效验证和证实。