俞正秋 赵滋苗 俞森权 陈晔 蔡宛如

ICU住院患者中合并恶性肿瘤的比例在逐年增加[1]，有研究表明欧洲ICU住院患者中约有15%合并恶性肿瘤（多为实体瘤），其入院的主要原因是脓毒血症和呼吸系统疾病[2-3]，并且该类患者的ICU住院死亡率和其他患有相似严重程度疾病或者合并有心力衰竭、肝硬化等慢性疾病的患者相比未显示出明显差异[4]。普通ICU的恶性肿瘤患者预后结局与癌症所处阶段无关，而和入院时临床状况的严重程度有关[5]。尽早对入住ICU的恶性肿瘤患者进行危险分层有助于更积极展开治疗，延长患者的生命。几种与炎症相关的生物标志物被证实可用于评估恶性肿瘤患者的预后。2014年提出的全身免疫炎症指数（system immune-inflammation index，SII）是一种相对较新颖的炎症指标[6]，最早用于评估肝癌患者。之后，SII被发现在结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃肠癌等肿瘤中同样具有预后评估作用[7-13]，但目前尚缺少SII对于合并实体恶性肿瘤ICU住院患者的预后评价数据。倾向评分匹配（propensity score-matched analysis，PSM）是消除回顾性数据组间基线不均衡的一种有效统计学方法。笔者通过应用PSM和Cox比例风险模型对一个大型重症临床数据库进行回顾性分析，进一步详细说明SII对合并实体恶性肿瘤ICU患者的预后评估价值。

1 对象和方法

1.1 对象 自MIMIC-Ⅲ数据库收集2001至2016年入住Beth Israel Deaconess医学中心（BIDMC）的53 432例ICU患者的资料，包括患者的人口学特征、床边生命体征记录、实验室检查结果、用药记录、护理记录、影像学报告和住院死亡率等信息[14]。纳入标准：（1）第一次住院并且第一次入住ICU；（2）入院诊断中包括实体恶性肿瘤的诊断，但非第一诊断；（3）入住ICU 24 h内测量了中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值和PLT。排除标准：（1）年龄＜16 周岁；（2）合并血液系统肿瘤；（3）总住院时间＜24 h及ICU停留时间＜24 h。根据纳入和排除标准，共纳入合并实体恶性肿瘤病史的ICU患者1 377例，其中男723例，女654例。本项研究所有数据已获得MIMIC-Ⅲ访问权限（https://physionet.org/content/mimiciii/）。

1.2 资料收集 收集患者人口学特征及临床资料，包括性别、年龄、序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）、机械通气、合并症（脓毒血症、缺血性心力衰竭、糖尿病、高血压、心律失常、心脏瓣膜疾病、肺循环障碍系疾病、外周血管疾病、慢性肺部疾病、甲状腺功能减退、肾衰竭、肝脏疾病、艾滋病、类风湿性关节炎、凝血功能障碍、超重、失血性贫血、抑郁症）、实验室指标（血尿素氮、WBC、血肌酐、血糖、血清钾、血清钠）和 SII。SII值定义为外周血 PLT（K/μl）×中性粒细胞计数（×109/L）/淋巴细胞计数（×109/L）。

1.3 统计学处理 所有数据检索及统计分析采用PostgreSQL 11和R v3.6.0软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用x2检验或Fisher确切概率法。应用ROC曲线确定SII的最佳分界值。使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用log-rank检验。应用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析，单因素分析中P＜0.05的变量纳入多因素分析。由于两组间基线不均衡（P＜0.1）而采用PSM。PSM采用最邻近匹配法，容许误差设置为0.02，将低SII组（SII＜3 140.612）和高 SII组（SII≥3 140.612）按 1:1进行匹配。入住ICU后180 d内死亡率为主要结局指标。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床特征比较 应用ROC曲线确定SII的最佳分界值为3 140.612，并分为低SII组（SII＜3 140.612）977例和高SII组（SII≥3 140.612）400例。两组患者SOFA评分、合并症（高血压、心脏瓣膜疾病、慢性肺部疾病、凝血功能障碍）发生率、WBC比较差异均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 1。

2.2 SII对合并实体恶性肿瘤ICU患者180 d死亡率的预后意义分析 Kaplan-Meier生存分析表明，与低SII组相比，高SII组患者180 d死亡率更高（P＜0.01），高SII组患者中位生存时间为91.4 d，见图1。在未经PSM的队列中，单因素Cox回归分析显示年龄、SOFA评分、合并症（脓毒血症、高血压、肺循环障碍系疾病、凝血功能障碍、失血性贫血）发生率、血尿素氮、血钠、SII水平均是合并实体肿瘤的ICU患者180 d死亡率的危险因素（均P＜0.05），多因素Cox回归分析显示年龄、SOFA评分、合并症（高血压、肺循环障碍系疾病、凝血功能障碍）发生率、血尿素氮、血钠和SII水平是预测合并实体肿瘤的ICU患者180 d死亡率的危险因素（均P＜0.01），见表 2。

表2 影响合并实体恶性肿瘤ICU患者180 d死亡率的Cox回归分析

图1 未经倾向评分匹配（PSM）的合并实体恶性肿瘤ICU患者180 d的Kaplan-Meier生存曲线（SII为全身免疫炎症指数）

2.3 PSM后SII对合并实体恶性肿瘤ICU患者180 d死亡率的预后意义分析 纳入本研究的1 377例患者的临床基线水平显示，两组患者在SOFA评分、部分合并症和部分实验室检查方面存在不均衡（P＜0.1）。为了消除两组之间基线的不均衡，本研究应用PSM并采用最邻近匹配法按1:1的比例降低混杂偏移，两组各匹配了361例患者。匹配后的722例患者的ICU入院后180 d生存曲线如图2所示，高SII组中位生存时间为97.3 d。匹配后的多因素Cox回归分析显示SOFA评分、凝血功能障碍、血尿素氮和SII水平均是合并实体肿瘤ICU患者180 d死亡率预后的危险因素（均P＜0.01），见表3。

图2 倾向评分匹配（PSM）后合并实体恶性肿瘤ICU患者180 d的Kaplan-Meier生存曲线（SII为全身免疫炎症指数）

表3 经PSM后影响合并实体恶性肿瘤ICU患者180 d死亡率的Cox回归分析

3 讨论

炎症与肿瘤发展的关系十分密切[15]，有研究表明炎症会贯穿恶性肿瘤的不同阶段，外在炎症可能会推动恶性肿瘤的发生[16]，部分致癌基因的激活或者肿瘤抑制因子的失活也可能会引起炎症，并且有助于恶性细胞的增殖和存活[17]。SII越高意味着中性粒细胞和PLT较高，而淋巴细胞计数较低。外周血中性粒细胞的升高通常是因为机体受到感染起到防御作用，但近来有大量研究表明中性粒细胞可能促进肿瘤的生长、发展和转移[18-20]。中性粒细胞释放出的中性粒细胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps,NETs）除了起到物理诱捕和杀死病原体外[21]，近年来发现过度的NETs与肿瘤发生、发展有关，2013年的一项研究显示NETs水平升高的尤文氏肉瘤患者预后更差[22]。血小板在肿瘤发生、发展中发挥多方面作用[23]，如肿瘤细胞诱导的血小板聚集，可促进肿瘤的侵袭转移[24-25]，产生血小板微粒，增加肿瘤的侵蚀性，释放血管生成蛋白，调节肿瘤微环境，促进血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）生成[26-27]，刺激肿瘤血管生成[28]等。淋巴细胞的降低通常代表宿主的免疫力降低并且更易遭受肿瘤的侵袭。现有几项研究表明肿瘤淋巴细胞的浸润水平和肿瘤的侵袭性密切相关[29-31]。本研究通过Cox回归分析和PSM法证明SII是合并恶性肿瘤ICU住院患者180 d死亡率的危险因素，结果显示高SII组180 d死亡风险是低SII组的2.311倍（95%CI：1.842～2.900，P＜0.01）。与其他炎症预后评分相比，SII更简便易行，便于在临床中实际应用，有望成为一种新颖的合并实体恶性肿瘤ICU住院患者的评价预后指标。

本研究尚存在一些局限：（1）这是一项回顾性研究，仅收集了入住ICU第一天采集了中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、PLT的患者，这可能造成数据的偏移，但本研究使用了PSM分析使得基线差异尽可能最小化；（2）未对SII进行动态监测，缺乏SII随时间变化对180 d死亡率的预测价值的评估；（3）本研究无法确定较高的SII和合并恶性肿瘤的重症患者预后不良之间的潜在机制，这需要进一步实验研究探究其机制。