韩 冬，于 楠，张喜荣，吴宏培，任 革，吕蕊花，李 晨，贺太平*

(1.陕西中医药大学附属医院医学影像科，3.病理科，陕西 咸阳 712021；2.陕西中医药大学医学技术学院，陕西 咸阳 712046)

肾癌各亚型中，肾透明细胞癌(clear-cell renal cell carcinoma, ccRCC) 预后相对较差[1-2]。术前肿瘤分级对预测ccRCC预后和制定治疗方案具有重要意义[3]。国际泌尿病理协会(International Society for Urology and Pathology, ISUP)新近发布了WHO/ISUP分级系统，以取代Fuhrman核分级系统[4-5]。增强CT是早期发现及诊断肾肿瘤的最常用影像学方法[6]，但评价肾肿瘤组织级别存在一定不稳定性。影像组学[7-9]为肿瘤研究提供了新视角。本研究比较增强CT模型与影像组学模型预测ccRCC WHO/ISUP级别的效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年3月—2019年12月131例经病理确诊ccRCC患者，男86例，女45例，年龄26～88岁，平均(61.6±11.6)岁。纳入标准：腹部增强CT及临床资料完整。排除标准：①CT图像质量差；②肿瘤呈浸润性生长，在图像中难以分割；③CT检查前曾接受相关治疗。按3∶2比例分层抽样，将患者分为训练集(n=78)和验证集(n=53)。根据2016版肾癌WHO/ISUP病理分级标准定义Ⅰ～Ⅱ级为低级别、Ⅲ～Ⅳ级为高级别ccRCC；训练集中、验证集中分别包括55例低级别、23例高级别和37例低级别、16例高级别ccRCC。

1.2 仪器与方法 采用能谱GE Discovery CT 750HD 仪，能谱成像模式，行腹部CT平扫和动态增强扫描，管电流315 mAs，管电压140 kV/80 kV瞬时切换，转速0.5 s/r，螺距1.375：1。平扫后以流率3.5～4.0 ml/s静脉注射对比剂碘海醇(300 mgI/ml)450 mgI/kg体质量，行皮质期、髓质期及排泄期增强扫描。

1.3 图像分析 由2名分别具有6年和8年腹部影像学诊断经验的主治医师观察图像，有分歧时经协商决定，包括肿瘤位置、大小，是否浸润生长，有无包膜、坏死、囊变、钙化，肿瘤内血管、肾周脂肪侵犯、静脉瘤栓、区域淋巴结肿大、远处转移及强化方式(均匀、不均匀、是否快进快出等)。

1.4 提取影像组学特征 由另1名具有6年经验的主治医师采用ITK-Snap (v.3.60)软件逐层勾画皮质期图像中肾癌局部感兴趣体积(volume of interest， VOI)，包含坏死、囊变、包膜及钙化区域，避开瘤外组织、肿瘤以外供血血管及腹膜后/肾门肿大淋巴结，保存为VOI1；2个月后由同一医师手动修正，保存为VOI2，见图1。采用GE A.K.软件分别提取VOI1和VOI2的影像组学特征，包括直方图、灰度共生矩阵、灰度大小区域矩阵、灰度行程矩阵及形状。

1.5 建立模型及统计学分析 采用R语言(v.3.6.2)及SPSS 25.0统计分析软件，对数据行K-S检验观察其分布，以Levene's检验评价数据方差齐性。以±s表示，符合正态分布的计量资料，行独立样本t检验；对计数资料以Fisher精确概率法进行比较。采用组内相关系数(intra-class correlation coefficient,ICC)评价VOI1与VOI2影像组学特征的一致性，ICC>0.75为一致性好。以最小绝对收缩与选择算子(the least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)筛选鉴别低、高级别ccRCC的最佳影像组学特征，计算其影像组评分(radiomics score, RS)。以二元Logistic回归分析构建基于增强CT及影像组学特征预测ccRCC级别模型，绘制列线图，可视化回归分析结果；评价模型中各影响因素鉴别低、高级别ccRCC的贡献程度，获得总得分及相应高级别ccRCC概率。以病理分级为金标准，绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线，计算曲线下面积(area under the curve, AUC)；以H-L检验评价2个模型在训练集的校准度，以Delong检验比较其AUC差异。应用决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评价模型的净获益。P<0.05为差异有统计学意义。

表1 训练集低、高级别ccRCC患者一般资料及增强CT表现

表2 验证集低、高级别ccRCC患者一般资料及增强CT表现

2 结果

训练集及验证集低、高级别ccRCC患者一般资料及增强CT表现见表1、2。

2.1 构建增强CT模型及验证 2次提取的影像组学特征一致性好(ICC均>0.75，P均<0.05)。以简化病理分级为因变量，纳入训练集低、高级别ccRCC间差异有统计学意义的变量行二元Logistic回归分析，肿瘤浸润生长[OR 4.73(1.18,18.96)]、包膜[OR 0.15(0.04,0.60)]和坏死[OR 8.01(1.50,42.76)]是影响ccRCC级别的独立因素(P均<0.05)，其列线图见图2。增强CT模型预测训练集ccRCC级别的AUC为0.89[95%CI(0.80，0.97)]，敏感度为0.83，特异度为0.84；模型的校准度佳(χ2=3.65，P=0.16)；其验证集中的AUC为0.76[95%CI(0.61，0.91)]，敏感度为0.56，特异度为0.87。

2.2 构建影像组学模型及验证 共提取396个影像组学特征，经LASSO回归及交叉验证确定最优超参数lnλ为-3.27，筛选出16个影像组学特征，根据其系数的线性加权计算RS。以病理分级为因变量，将RS纳入二元Logistic回归分析，结果显示RS是影响ccRCC级别的独立危险因素[OR 16.40(3.36,80.05)，P<0.01]，其列线图见图3。影像组学模型预测训练集ccRCC级别的AUC为0.98[95%CI(0.95，0.99)],敏感度为0.96，特异度为0.91，其校准度较好(χ2=1.08，P=1.00)；验证集AUC为0.85[95%CI(0.72，0.97)]，敏感度为0.75，特异度为0.84。

图1 患者女，55岁，左肾Ⅱ级 ccRCC A.增强CT示左肾上极肿块，可见包膜(黑箭)，肿瘤内见血管影(白箭)，肾门淋巴结肿大(绿箭)； B.于皮质期增强图像中逐层勾画病灶(绿色区域)； C.病灶VOI

图2 增强CT模型的列线图

图3 影像组学模型的列线图

图4 影像组学及增强CT模型的DCA图

2.3 模型比较 训练集中，影像组学模型的AUC大于增强CT模型(Z=2.05，P<0.05)，验证集中二者AUC差异无统计学意义(Z=0.95，P=0.34)。DCA显示高风险概率阈值为0.08～1.00时，影像组学模型的净获益高于增强CT模型，见图4。

3 讨论

目前对局限性ccRCC有多种保守治疗方案，临床需依据肿瘤生物学特性制定治疗方案。CT征象可为ccRCC分级提供信息。多项研究[10-11]结果显示，增强CT所示肿瘤边缘、坏死、钙化、大小、囊变、集合系统/肾周脂肪侵犯、区域淋巴结肿大、强化方式及强化均匀性是影响ccRCC分级的危险因素。浸润性生长反映肿瘤恶性程度更高[11]。在本研究得出的增强CT模型中，肿瘤呈浸润性生长、有无包膜和坏死是ccRCC分级的独立影响因素。发生凝固性坏死是影响ccRCC预后的因素，2013年ISUP共识会议[5]认为病理报告应常规描述ccRCC是否存在坏死，出现坏死提示预后不良[12-13]；但CHEN等[14]发现以病灶坏死预测高级别ccRCC敏感度高(100%)而特异度差(40%)。本研究训练集及验证集中不同级别ccRCC增强CT表现差异不完全一致，可能与验证集样本量较小有关，且阅片医师主观分析图像得出的CT表现存在不稳定性，可降低模型泛化能力。

坏死、出血或钙化等特征可反映ccRCC生物学行为，与其级别存在相关性，故本研究勾画VOI时未予剔除。肿瘤坏死或出血成分较多提示其级别更高，肿瘤直方图会整体左偏；出现钙化时直方图会向右偏；若二者同时存在，直方图会出现双峰或多峰；上述成分在直方图定量参数及更高阶特征中亦有所体现，从而影响影像组学参数值。本研究发现RS是ccRCC分级的独立危险因素，而影像组学模型的诊断效能较增强CT模型更佳；影像组学模型预测训练集及验证集低、高级别ccRCC的区分度和校准度均较高；其在训练集的AUC大于增强CT模型，而验证集中2个模型的AUC差异无统计学意义，表明其在验证集的区分度相近。影像组学模型在训练集及验证集的敏感度均高于增强CT模型，其在训练集的特异度高于增强CT模型，但在验证集较之稍低，表明影像组学模型预测ccRCC的真阳性率优于增强CT模型；DCA显示高风险概率阈值为0.08～1.00时，影像组学模型的净获益高于增强CT模型。

本研究的主要局限性：①仅针对皮质期增强图像进行分析；②Ⅳ级ccRCC样本量较少，结果可能存在偏倚；③WHO/ISUP分级多针对手术标本，而本组部分ccRCC病理分级系经穿刺活检标本证实，小标本及肿瘤异质性对其准确性仍存在挑战[15]。

总之，影像组学模型预测ccRCC WHO/ISUP分级的效能优于增强CT模型。