健侧乳腺MRI背景实质强化与新辅助化疗后肿瘤反应的相关性
2021-05-11梁心红李玉林林异文杨日辉张裕诺
梁心红，李玉林，林异文，杨日辉，张裕诺
(梅州市人民医院放射科，广东 梅州 514031)
新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NAC)可降低乳腺癌临床病理分期，改善患者预后。乳腺背景实质强化(background parenchymal enhancement, BPE)指MRI所示正常乳腺纤维腺体强化。PREIBSCH等[1]发现BPE受内源性或外源性激素及乳腺血供分布影响。SCHRADING等[2]认为增强MRI评估肿瘤反应和残余肿瘤的准确性明显高于乳腺X线摄影或超声。KIM等[3]发现接受辅助治疗后乳腺癌患者短期MRI随访可见BPE降低。DONG等[4-5]指出，NAC后BPE显著降低者更易达到病理完全缓解(pathology complete response, pCR)，无复发生存率较高。DONG等[4,6]认为NAC过程中化疗药物同时作用于肿瘤及正常乳腺组织，在杀伤肿瘤细胞同时也损伤正常血管，可使乳腺组织血流灌注降低而引起BPE改变。本研究探讨乳腺癌NAC后早期健侧乳腺BPE与肿瘤反应的相关性。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集2015年7月—2019年7月梅州市人民医院129例乳腺癌患者，男1例，女128例，年龄28～68岁，平均(49.6±9.8)岁。纳入标准：首诊乳腺癌患者接受NAC，并分别于NAC前后接受MR检查；NAC后首次复查MRI资料完整，于NAC后3周内手术切除病灶并获得手术病理结果。排除标准：①缺少基线或复查MRI资料不全；②图像质量欠佳；③既往接受过治疗的乳腺癌患者。为避免延误治疗，MR检查均未考虑月经周期情况。根据是否达pCR将患者分为pCR组和非pCR组；根据是否绝经分为绝经前组(70例)和绝经后组(59例)，1例男性归入绝经后组。
1.2 仪器与方法 采用Siemens 3.0T MR仪，16通道双侧乳腺相控线圈。嘱患者俯卧，使双侧乳腺自然下垂至线圈内，TR 6.4 ms，TE 3.3 ms，FOV 288 mm×384 mm，矩阵288×384，层厚2.0 mm,层间距0.4 mm，共扫描34期，于1、2期蒙片扫描完毕后注射Gd-DTPA 0.1 mmol/kg体质量，流率3.0 ml/s。
记录患者年龄、绝经状态，NAC前后病灶最大径、BPE、乳腺密度、组织病理学类型，雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)及人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)表达情况，分子亚型，有无淋巴结转移、TNM分期及化疗方案。根据腺体密度将乳腺分为脂肪型、少量型、多量型及致密型，依次赋值为1～4分。NAC方案(T:紫杉类；C：环磷酰胺；F：5-氟尿嘧啶；E：表柔比星)包括TC方案2例、FEC-T方案1例、TEC方案100例、EC-T方案16例，其他10例化疗方案不明。NAC期间均未给予内分泌及其他治疗。
1.3 图像分析 参考文献[7]方法，根据强化腺体占总腺体含量的百分比将BPE分为极少(<25%)、少量(25%～50%)、中等(51%～75%)及显著(>75%)，分别赋值1～4分。由1名主治医师及1名副主任医师独立评价BPE，结果不一致时由1名主任医师确定。采用T1W脂肪抑制图像或减影图像，于注射对比剂后约90 s评估BPE[8]。
1.4 病理评价 依照Miller&Payne评价分级将NAC后的反应分为5级(G1～5)，G5为pCR，即肿瘤部位恶性细胞完全消失或仅有纤维化组织，可伴导管内原位癌存在。将G1～4定义为非pCR。
1.5 统计学分析 采用SPSS 20.0统计分析软件。以独立样本t检验与χ2检验比较pCR组与非pCR组各项指标的差异。采用Kappa检验分析2名医师判断BPE的一致性，Kappa≤0.4为一致性一般，0.4
2 结果
病理结果显示，129例乳腺癌中，浸润性导管癌124例(其中1例为隐匿性癌，穿刺腋窝肿大淋巴结证实为浸润性导管癌)，浸润性小叶癌3例，髓样癌、黏液癌各1例。121例NAC后首次检查为2个周期结束后，8例为3个周期结束后；其中31例达pCR(31/129，24.03%)，见图1，98例非pCR。
图1 患者女，45岁，右乳浸润性导管癌，NAC后手术病理证实pCR A.NAC前最大密度投影图像示右乳内上象限6.0 cm肿块，右侧腋窝见3枚肿大淋巴结，健侧乳腺BPE显著； B.2个周期NAC后MIP示肿块明显缩小，右侧腋窝肿大淋巴结消失，健侧乳腺BPE降至极少
2.1 临床特征 pCR组与非pCR组间ER/PR是否阳性、分子分型、临床T分期和N分期差异均有统计学意义(P均<0.05)，而年龄、病灶基线最大径、绝经与否、乳腺腺体密度、HER-2是否阳性、基线MR检查是否发现腋窝肿大淋巴结及化疗方案差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。74.42%(96/129)患者NAC后BPE减低，治疗前后总体BPE差异有统计学意义(Z=9.48，P<0.01)。
2.2 pCR组与非pCR组BPE比较 2组基线BPE差异无统计学意义(Z=0.02，P=0.99)，NAC后BPE差异有统计学意义(Z=2.46，P=0.01)。pCR组83.87%(26/31，Z=4.57)、非pCR组71.43%(70/98)患者NAC后BPE下降(Z=7.78)，差异均有统计学意义(P均<0.01)，且NAC后未发现BPE升高者；pCR组NAC后BPE下降程度大于非pCR组(Z=2.65，P<0.01)，见表2。
2.3 绝经前组与绝经后组BPE比较 绝经前组基线BPE及NAC后BPE均高于绝经后组(Z=8.44、4.91，P均<0.01)。绝经前组90.00%(63/70，Z=7.19，P<0.01)、绝经后组55.93%(33/59)患者NAC后BPE下降(Z=5.43，P<0.01)。绝经前组NAC后BPE下降较绝经后组更为显著(Z=4.71，P<0.01)，见表2。
2.4 影响疗效的因素 NAC后低BPE、ER/PR阴性有利于pCR(P均<0.01)；基线BPE与疗效无关，见表3。
2.5 一致性分析 2名医师判断基线BPE及NAC后BPE的一致性高(Kappa=0.75、0.71)。
2.6 腺体密度与BPE的相关性 腺体密度与BPE无明显相关(rs=-0.02，P>0.05)。
3 讨论
本研究发现74.42%(96/129)乳腺癌患者NAC后BPE下降，pCR或非pCR与基线BPE无关，治疗后未见BPE增加者，pCR组BPE下降更为显著，与DONG等[4-5]研究结果相符，提示BPE降低可能是pCR的预测因子之一，而基线BPE水平不能用于预测肿瘤反应。
PREIBSCH等[1,9-10]发现同时也损伤正常血管，血流灌注降低，使BPE降低，并以此解释NAC后BPE下降与pCR的关系。本研究结果表明，NAC后健侧乳腺BPE降低可作为判断NAC有效性的指标，与YOU等[11-12]的结果相同。YOU等[11]认为BPE水平与瘤体大小变化趋势相似，以BPE变化预测早期肿瘤反应效果较好，而根据瘤体变化预测后期肿瘤反应较好，联合应用两者可较好地预测化疗效果。
表1 pCR组与非pCR组乳癌患者基线特征比较
表2 乳癌患者NAC后BPE变化(例)
表3 乳癌患者基线BPE、NAC后BPE及ER/PR预测疗效的Logistic回归分析结果
DONTCHOS等[13-15]发现绝经前乳腺癌患者基线BPE及治疗后BPE均高于绝经后患者,原因在于绝经前内源性雌、孕激素水平尚未明显下降，雌激素的组胺样作用可诱导血管舒张，使血管通透性增加；还可促进新陈代谢，增加血流灌注。DONG等[4]也发现口服避孕药可使绝经前妇女BPE降低，激素替代疗法可致绝经后妇女BPE升高。绝经前乳腺癌患者NAC后BPE显著降低可能是两个因素共同作用的结果，一是NAC诱导卵巢抑制引起激素水平降低，二是绝经前妇女BPE基线水平高，乳腺微血管密度较高，更有利于药物进入乳腺组织，BPE降低幅度更显著[9]。
本研究中Logistic回归模型分析显示NAC后低BPE及ER/PR阴性有利于治疗后达到pCR，是疗效达到pCR的独立因素，而基线BPE与疗效无关。VREEMANN等[16]发现单侧乳腺癌患者健侧乳腺BPE较低可能与肿瘤分级较高和孕酮受体阴性有关。本研究发现腺体密度与BPE无明显相关，与DILORENZO等[17]的研究结果相同。
本研究的不足之处：①仅定性分析BPE，虽然2名医师判断BPE的一致性良好，仍难以避免主观因素的影响，未来期望通过定量分析加以验证；②为避免延误治疗，行MR检查时均未考虑月经周期，未排除月经周期的影响；③临床根据病情对部分患者NAC方案有所调整，可能对结果产生影响。
本研究129例乳腺癌患者，随访期间未发现NAC后健侧乳腺BPE增高者；继续追踪复查BPE或可评价组织微环境变化，验证BPE增高对肿瘤复发或转移是否有提示作用，以及BPE可否作为恶性转化的影像学标识物。
总之，乳腺癌患者NAC后健侧乳腺BPE降低可能是pCR的预测因子，而基线BPE与NAC疗效无关。BPE显著降低与肿瘤反应良好相关，根据NAC后BPE水平可预测肿瘤对NAC的反应，促进个性化治疗并改善患者预后。此外，ER/PR阴性乳腺癌患者更易实现pCR。
