陈泽宇 王健敏

【摘要】 目的：探讨甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗类风湿性关节炎患者的效果。方法：选取2019年1-12月本院收治的类风湿性关节炎患者104例，按照随机数字表法将患者分为对照组和研究组，各52例。对照组应用甲氨蝶呤治疗，研究组应用甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗。比较两组治疗前后的关节相关指标、血清炎症变化和治疗后的临床效果、不良反应发生情况。结果：治疗后，研究组关节肿胀以及关节压痛的个数均少于对照组（P<0.05）;研究组关节晨僵时间短于对照组（P<0.05）;研究组血清炎症因子水平均低于对照组（P<0.05）;研究组不良事件发生率低于对照组（P<0.05）;研究组总有效率高于对照组（P<0.05）。结论：应用甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗类风湿性关节炎，能够改善关节功能，减少炎性因子生成，安全性高，值得临床进一步推广应用。

【关键词】 甲氨蝶呤 艾拉莫德 类风湿性关节炎

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Methotrexate combined with Iguratimod in the treatment of rheumatoid arthritis. Method： A total of 104 patients with rheumatoid arthritis admitted to our hospital from January 2019 to December 2019 were selected， patients were divided into control group and study group according to the random number table method， 52 cases in each group. The control group was treated with Methotrexate， and the study group was treated with Methotrexate combined Iguratimod treatment. The joint related indexes， serum inflammation changes before and after treatment， clinical effects and adverse reactions after treatment were compared between the two groups. Result： After treatment， the number of joint swelling and joint tenderness in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）; the time of joint stiffness in the study group was shorter than that in the control group （P<0.05）; the level of serum inflammatory factors in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）; the incidence of adverse events in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）; the total effective rate of study group was higher than that of control group （P<0.05）. Conclusion： The combination of Methotrexate and Iguratimod in the treatment of rheumatoid arthritis can improve the joint function， reduce the production of inflammatory factors， high safety， worthy of further clinical application.

[Key words] Methotrexate Iguratimod Rheumatoid arthritis

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性且具有侵蚀性的疾病，多发于腕、手、足等较小的关节位置，类风湿性关节炎在临床上主要表现为关节肿胀和关节病变所引起的非特异性炎症，该疾病复发率较高，且具有对稱性[1]。在活动期，类风湿性关节炎的病情进展极快，甚至会使相对应的肘、肩等大关节也受到累及，在晚期会导致患者的关节出现畸变或者脱位的现象，对受损关节造成严重的影响[2]。目前，治疗类风湿性关节炎的主要方式是药物治疗，但是，种类较多，疗效不同，因此，探寻一种有效且安全的治疗类风湿性关节炎的药物是现在临床医师所面临的严峻课题[3]。本院在类风湿性关节炎患者治疗时，应用甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗，取得理想疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1-12月本院收治的类风湿性关节炎患者104例，（1）纳入标准：①经过各项检查，患者确诊为类风湿性关节炎;②没有药物过敏历史;③配合治疗，神志清醒。（2）排除标准：①合并肝脏损害;②合并肾功能不全;③合并胃肠疾病;④合并乙型、丙型肝炎血清学指标呈阳性;⑤资料不完整;⑥患有免疫缺陷及感染性疾病;⑦骨髓发育不良;⑧1年内用过生物制剂;⑨孕妇、哺乳期妇女。按照随机数字表法将患者分为对照组和研究组，各52例。患者对此次研究均知情同意，且该研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 所有类风湿性关节炎患者都要进行常规补钙、消炎止痛和保护胃黏膜等治疗，其中补钙应用钙尔奇（生产厂家：惠氏制药有限公司，批准文号：国药准字H10950029，规格：600 mg/片），1片/次，2次/d;消炎止痛应用醋氯芬酸（生产厂家：陕西恒诚制药有限公司，批准文号：国药准字H20030215，规格：50 mg），100 mg/次，2次/d;保护胃黏膜应用奥美拉唑（生产厂家：吉林省利华制药有限公司，批准文号：国药准字H20103406，规格：10 mg）早餐前15 min内服用，20 mg/次，1次/d。依据患者的实际情况加用非甾体抗炎药或小剂量糖皮质激素，均用药24周。特别要注意的是：期间禁止应用其他抗风湿药和生物制剂。

1.2.2 对照组 口服甲氨蝶呤片（生产厂家：上海上药信谊制药厂有限公司，批准文号：国药准字H20081206，规格：2.5 mg/片），初始剂量10 mg，每周1次，1个月后，加量至12.5 mg，每周1次，患者需持续用药24周。

1.2.3 研究组 甲氨蝶呤片口服，初始剂量：

10 mg，每周1次，1个月后，加量至12.5 mg，每周1次;再加用艾拉莫德片（生产厂家：先声药业有限公司，批准文号：国药准字H20110084，规格：25 mg），口服，25 mg/次，2次/d，早晚饭后分两次服用，持续用药24周。

1.3 观察指标与判断标准 （1）比较两组患者治疗前后的关节相关指标，其中包括关节压痛数、关节肿胀数以及关节晨僵时间。（2）比较两组患者治疗前后的血清炎症变化，包括类风湿因子（RF）、可溶性髓样细胞触发受体-1（sTREM-1）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。（3）比较两组患者治疗后发生不良事件的情况，包括白细胞减少、转氨酶升高、胃肠道反应、口腔溃疡。（4）比较两组患者治疗后的临床效果，显效：症状恢复正常，体征明显改善，相关临床指标基本恢复;有效：症状基本恢复正常，体征有所改善，相关临床指标有所恢复;无效：症状没有消失，体征没有恢复，相关临床指标没有恢复，甚至加重。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组中，男22例，女30例，年龄23～69岁，平均（46.7±10.1）岁;研究组中，男21例，女31例，年龄22～70岁，平均（43.8±9.4）岁。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组关节相关指标对比 治疗前，两组的关节相关指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，研究组关节肿胀以及关节压痛的个数均少于对照组，关节晨僵时间短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组血清炎症因子水平对比 治疗前，两组血清炎症因子水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，研究组的血清炎症因子水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组不良事件发生情况对比 研究组不良事件发生率为9.6%，低于对照组的28.8%，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.5 两组疗效对比 研究组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

类风湿性关节炎对患者的关节软骨、滑膜及骨骼造成影响，主要临床症状为滑膜异常增生、滑膜炎、受累关节晨僵以及骨破坏变形等[4]。因为类风湿性关节炎患者机体内的T淋巴细胞与B淋巴细胞相失调，出现自身免疫反应，从而累及患者的滑膜血管，这些细胞通过浸润滑膜，同时被激活，进而出现各种细胞因子，这些细胞因子又去激活其他效应细胞，比如单核/巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞与树突细胞;炎性细胞被浸润后，就会释放自身抗体、细胞因子以及降解酶，从而造成滑膜异常，形成血管翳，并侵入骨关节，降解软骨[5]。而炎症又会增强破骨细胞与固有滑膜细胞的活性，诱发骨侵蚀，致使患者受累关节畸形甚至残疾，进而丧失劳动能力[6]。文献[7]研究显示，引发类风湿性关节炎疾病的主要病理机制和机体内滑膜组织中的各种免疫细胞紊乱，有着较为明显的关系，过度分泌的炎症细胞因子是引发关节软骨细胞、促使炎症反应状态以及骨质受损的主要因素。在治疗类风湿性关节炎时，醋氯芬酸是一种基础性的有关于非甾体的抗炎及消炎的药物[8]。目前，临床上有关于类风湿性关节炎的临床治疗主要包括DMARDs、NSAIDs、中药制剂和糖皮质激素等[9-10]。近几年，生物制剂对于类风湿性关节炎患者的长期预后具有明显改善，其中主要药物是阿那白滞素、英夫利西单抗、阿达木单抗、肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白、利妥昔单抗和托珠单抗等[11-12]。不过，昂贵的价格以及耐药性，一定程度上限制了它们的应用[13-14]。

应用经济且有效的药物来治疗类风湿性关节炎患者，是现在临床医师特别关注的问题[15-16]。大量医学资料通过研究显示，甲氨蝶呤是国内外认可的治疗类风湿性关节炎的首选药，甲氨蝶呤的药物机制主要是竞争性的结合二氢叶酸还原酶，防止二氢叶酸转化为四氢叶酸，进而抑制DNA合成，起到免疫抑制与抗炎的作用[17-18]。而艾拉莫德兼具NSAID以及DMARD的特性，是新型小分子化合物的一种，不仅能有效抑制单核细胞进行合成，同时，释放白介素-6（IL-6）和白介素-1（IL-1），对环氧合酶-2（COX-2）活性进行有选择性的抑制，降低缓激肽的合成，还能调节类风湿性关节炎患者机体内的B淋巴细胞刺激免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM），促进成骨细胞分化，促使骨重建，明显缓解患者的臨床症状，艾拉莫德药物现在已经是我国有关于食品药品监督管理局所批准能够治疗类风湿性关节炎的药物[19-20]。

本研究结果显示，治疗后，研究组关节肿胀以及关节压痛的个数均少于对照组（P<0.05），且研究组关节晨僵时间短于对照组（P<0.05），这表明，对于类风湿性关节炎患者，应用甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗，可以促进成骨细胞分化，促使骨重建，抑制NF-κB的活性，进而缩短了类风湿性关节炎患者的晨僵时间，减少其关节肿胀的发生率，降低其出现关节压痛的现象。本研究结果显示，治疗后，研究组血清炎症因子水平均低于对照组（P<0.05），这表明，对类风湿性关节炎患者应用甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗，通过对机体内COX-2进行选择性的抑制，进而在炎症组织中，减少有关于前列腺激素的产生，并抑制炎症组织，同时，释放缓激肽。而且，对于多种有关炎性细胞因子IL-6、IL-1、IL-17、IL-8、TNF-α来说，可以有效抑制它们的生成，并能消灭非异性T细胞的繁殖，从而降低类风湿性关节炎患者通过B细胞而出现的免疫球蛋白水平。本研究结果显示，研究组不良事件发生率低于对照组（P<0.05），这表明，甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗可明显降低出现不良事件的概率，降低抗原性免疫球蛋白水平，避免纤维细胞受到侵袭，进而充分发挥抗类风湿性关节炎的作用。本研究结果显示，研究组的总有效率高于对照组（P<0.05），这表明，应用甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗具有显著的治疗效果，能够更好地促进病变关节位置的骨恢复，明显减少骨吸收的表达，对于骨破坏具有强有力的防护，进而改善关节功能。

综上所述，应用甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗类风湿性关节炎，能够改善关节功能，减少炎性因子生成，安全性高，值得临床进一步推广应用。

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（收稿日期：2020-08-06） （本文编辑：张爽）