简竹 阮航 韩丽 王迎难

作者单位：443000 湖北 宜昌，宜昌市第一人民医院呼吸与危重症医学科

Ⅰ型神经型纤维瘤病(neurofibromatosis type Ⅰ，NFⅠ)是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。临床症状以多发的皮肤咖啡癍和神经纤维瘤为主要临床表现，极少累及胸壁内侧。本文通过对宜昌市第一人民医院收治的以胸壁肿瘤为首发表现的Ⅰ型神经型纤维瘤病1例患者的临床资料进行回顾性分析，阐述了胸壁肿瘤的正确诊断思路，帮助临床医生及时发现Ⅰ型神经型纤维瘤病，避免或减少误诊、误治。

病例资料

患者男，40岁，因“发现肺部阴影1天”于2020年5月7日收入我院。入院1天前于我院门诊体检，胸部CT提示：两肺纹理清晰，气管走形通畅，双侧胸壁可见2处软组织影，右侧病变大小约62mm×43mm，CT值约29 HU；左侧病变大小约30mm×37mm，CT值约26 HU。病灶紧贴胸膜，呈膨胀性生长，压迫推挤周围肺叶组织，与周围组织界限清晰，无明显浸润征象。双侧胸腔未见明显积液。胸壁可见多发结节病灶(图1，2)。患者无咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等不适症状。一般情况可，近期体重无下降。为进一步明确肺部阴影性质，遂收入我院。

图1 患者肺部CT检查结果，肺窗层面可见右侧胸壁1处软组织影

患者有神经纤维瘤家族史，其母亲及外婆均患有多发性神经纤维瘤(图3)。既往无高血压、冠心病、糖尿病、传染病、外伤等病史。入院后查体：颜面部、胸背部、双侧上肢等多处皮肤可见多发皮下结节，结节质韧，大小不等(0.5～2cm)，活动度差，不易推动，突出于皮面，表面可见色素沉着，大小不等，按之无触痛、压痛 (图4)。肺部听诊呼吸音弱，无啰音。心腹查体无异常。进一步完善胸部增强CT提示：增强后可见两侧占位性病变不均匀强化，右侧病灶约为45HU，左侧病灶约为35HU(图5，6)。头部MRI:1)两侧额顶叶散在缺血灶；2)左侧颞极蛛网膜囊肿可能；3)两侧上颌窦慢性炎症；4)附见头皮及颈部皮下多发结节。腰椎1-骶1CT：腰4～5椎间盘右侧突出。余查血常规、肝肾功能、电解质、癌胚抗原、CYFR211、NSE、SCCA等实验室检查均未见异常。

图3 患者家族遗传系谱图，患者母亲及外婆均患该病，女儿未患病

初步分析患者病情，结合患者存在神经纤维瘤家族史，查体全身多发皮下结节，考虑患者多发性神经纤维瘤的可能性大，但神经源性肿瘤多累及纵隔，因此患者肺部阴影仍不能排除肺部恶性肿瘤、胸膜间皮瘤等的可能。为进一步明确肺部结节性质，于2020年5月13日在CT引导下行经皮肺穿刺活检术，予以CT平扫确定右胸背部穿刺部位，取穿刺鞘针沿穿刺点以CT引导角度进针约2cm到达肿块位置，予以穿刺活检枪穿取灰红色肺组织1条。送检病理回报：组织病理可见界限不清的长梭形细胞增生，胞浆呈嗜酸性，混合少量短梭形细胞及神经纤维，未见肺组织结构(图7)，诊断为多发性神经纤维瘤。患者神经纤维瘤病变广泛，且无压迫症状，故未处理出院，建议患者定期门诊复查，出院后3个月随访患者病情稳定，头颈部及胸部结节无明显增大。

讨 论

一、疾病概述

多发性神经纤维瘤(Von Recklinghause)的发病率为1/3000～1/2600，包括神经纤维瘤病Ⅰ型(NF-1)、神经纤维瘤病Ⅱ型(NF-2)和神经鞘瘤病[1]。

图4 肺部CT下可见皮肤多发皮下结节 图5 患者肺部增强CT检查结果，右侧占位性病变不均匀强化 图6 患者肺部增强CT检查结果，左侧占位性病变不均匀强化 图7 患者右侧胸壁肿瘤活组织病理(10×)，HE染色，可见界限不清的长梭形细胞增生，胞浆呈嗜酸性，混合少量短梭形细胞及神经纤维

NF-1是这三种疾病中最常见的一种[2]。神经源性肿瘤大多累及纵隔，累及胸壁少见。国内薛洁皓[3]于1998年首先发现并报道了一例NF-1伴有胸壁受累的案例。

二、疾病病因

NF-1主要由位于17q11.2染色体上的肿瘤抑制基因突变引起，突变的类型有：(1)错义突变引起氨基酸被代替[4]；(2)无义突变引起蛋白截断[5]；(3)NF-2基因缺失[6]；(4)碱基缺失造成移码突变[7]等。肿瘤抑制基因编码的神经纤维蛋白酶能将有活性的Ras-GTP水解为无活性的Ras-GDP，负性调节RAS细胞增殖通路，达到抑制细胞增殖的作用。当NF-1肿瘤抑制基因突变，引起神经纤维蛋白缺乏，导致RAS通路异常活化，激活SCF/KIT通路和MAPK通路(即Ras/Raf/MEK/ERK通路)，促进肿瘤的增殖[8-9]。因此，罹患NF-1的患者容易合并各种肿瘤。

三、临床表现

(1)皮肤症状：皮肤牛奶咖啡斑为其典型皮肤表现，其大小不等，平坦、形状不规则，另外，全身及腋窝雀斑，也是其皮肤特征表现之一；(2)神经症状：由于肿瘤对中枢神经的压迫，可出现记忆力减 退、智力障碍、癫痫等症状，另外，胶质细胞增生、血管增生和骨骼畸形也可引起神经系统症状；(3)眼部症状：上眼睑可见凸起结节，眼眶部可触及肿块。虹膜可见橙黄色粟粒样的错构瘤也是其特征表现。NF-1中30%～40%患有视神经胶质瘤，可出现眼球突出、视力减退等表现；(4)骨骼畸形：包括先天性骨发育异常、肿瘤压迫与侵蚀等引起的骨骼改变，常见的骨改变包括脊柱侧凸、椎体畸形及椎孔扩大等。

四、诊断、鉴别诊断及治疗：多发性神经瘤的诊断主要依赖于该病的临床特征。按照美国国立卫生研究院发布的Ⅰ型神经纤维瘤诊断标准[10]：(1)≥6个牛奶咖啡斑;(2)腋窝和腹股沟区雀斑;(3)≥2个神经纤维瘤或丛状神经纤维瘤;(4)直系亲属患有NFI;(5)视神经胶质瘤;(6)骨损害;(7)≥2个虹膜错构瘤。

NF-1出现胸壁受累极为罕见，多起源于肋间神经，也可源自胸壁其他神经。需要注意的鉴别诊断有：恶性神经鞘瘤、胸膜间皮瘤、胸膜孤立性纤维瘤等，包括：(1)病变为单发还是多发，NF1常出现多部位，多病灶，而恶性纤维鞘瘤在胸部多为单发，包膜不完整。(2)是否出现胸膜受累，NF1常为外生膨胀性生长，无周围组织浸润，而胸膜间皮瘤具有侵袭性，发展快，常伴大量胸腔积液和肋骨破坏。(3)瘤体是否带蒂，大部分胸膜孤立性纤维瘤的瘤体可带蒂，并随呼吸运动或体位变化而活动[11]。使用氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(FDG-PET/CT)进行病变特征分析可以用于区分神经纤维瘤、MPNST。[12]1型神经纤维瘤存在恶变可能，有数据表明大约8%～13%的NF-1可发生恶性神经鞘瘤[13]。在本病例中，患者因双侧均有神经纤维瘤，手术切除风险高，且患者目前无胸闷、气喘等压迫症状，因此对患者进行密切随访观察。

目前靶向治疗成为热点。神经纤维瘤病临床试验联盟(NFCTC)针对患有1型神经纤维瘤病相关性恶性疾病的个体进行了128项治疗试验[14]。Ras信号通路抑制剂的临床效果不理想，索拉非尼在二期临床试验中并不能有效延缓NF-1相关丛状神经纤维瘤的进展[15]，但MEK抑制剂在NF-1小鼠模型中使肿瘤明显缩小[16]，奠定了下一步临床试验的基础。另外，随着对NF-1基因突变类型及表型的不断探究，基因治疗NF-1也具有很大的前景。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突