王鹏 白冲 李星晶 沈芳 何牡丹

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)为临床常见慢性炎症性疾病，我国40岁以上群体中COPD发病率高达8.2%，是导致患者失去生命重要三大原因之一[1]。虽然近期针对COPD治疗方式不断改进，但是急性加重期(acute exacerbation，AE)COPD患者发病率依然居高不下[2]，因此需要了解AECOPD患者发病机制、评估病情严重程度以及预后情况。血乳酸(lactic acid，Lac)是评估组织缺氧敏感性指标，高敏C反应蛋白(high sensitive C-reaction protein，hs-CRP)/血清白蛋白(albumin，Alb)是新型炎症评估指标，与患者炎症情况关系密切[3]，低氧诱导因子(hypoxia- inducible factor，HIF)-1α，为调节细胞缺氧情况重要转录因子，其与气道炎症以及重构关系密切[4]。因此本研究探究了AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平及临床意义，为此类患者预后评估提供参考意见。

资料与方法

一、一般资料

选择我院2018年6月～2019年6月期间收治的116例AECOPD患者、98例稳定期COPD患者，以及年龄、性别匹配的80 例健康者，分别作为AECOPD组、稳定期COPD组以及对照组。纳入标准：①患者病情诊断参照中华医学会呼吸病学分会[5]制定相关标准；②对照组无任何呼吸系统疾病或者感染性疾病；③研究参与者，精神意识正常，可以配合研究中各项操作进行；④研究参与者，同意参与本研究，且研究中各项操作获得医院伦理会同意。排除标准：①存在非呼吸系统疾病、感染性疾病；②并发糖尿病、冠心病以及高血压患者；③并发恶性肿瘤、慢性肝脏疾病者；④免疫系统异常或者功能障碍者；⑤患者在入组前已经接受治疗。

二、方法

1 血指标测定:患者在治疗前，对照组在体检当日收集动脉血2mL，应用电极法采用Nova Stat Profile M型血气生化分析仪测定血Lac指标水平；同时收集静脉血4mL，进行离心处理后获得上清液，分别应用免疫比浊法、溴甲酚绿法、酶联免疫吸附法测定患者hs-CRP、Alb以及HIF-1α水平，对应试剂盒均购自美国Mitachieve公司，测定完成后计算hs-CRP/Alb比值。

2 AECOPD患者病情严重程度评估: 在患者治疗前应用肺功能仪(德国Erich Jaeger公司)测定患者肺功能情况，在吸入沙丁胺醇气雾剂400μg后测定患者用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1占预计值百分比以及FEV1/FVC水平，依据上述肺功能指标评估患者病情严重程度，患者病情严重程度采用慢性阻塞性肺病防治全球倡仪(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)分级进行评估，GOLD分级：FEV1占预计值百分比范围超过80%、50%～79%、30%～49%以及不足30%分别为GOLD分级1级、2级、3级以及4级[6]。

3 患者预后情况评估:患者治疗结束后依据复查结果、电话随访等方式评估患者预后，随访终末时期为2020年8月31日，患者病情好转为预后良好，而病情加重甚至死亡为预后不佳。

4 观察指标:比较三组血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平，比较不同病情严重程度AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平，分析血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平与患者病情严重程度相关性，比较不同预后AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平，分析血Lac、hs-CRP/Alb比值联合HIF-1α对于AECOPD患者预后价值。

三、统计学方法

结 果

一、三组患者临床基线资料对比

三组患者性别、年龄、体质量指数(kg/m2)等一般资料比较均差异无统计学意义(均P>0.05)(见表1)。

表1 三组临床基线资料比较

二、三组血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比较

AECOPD组患者Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平显著高于稳定期COPD组和对照组(P<0.05)，稳定期COPD组上述指标显著高于对照组(P<0.05)(见表2)。

三、不同病情严重程度AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比较

GOLD分级标准结果显示，AECOPD患者GOLD分级1级、2级、3级以及4级分别36例、32例、26例以及22例。随着AECOPD患者GOLD分级增加，患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平逐渐增加，不同病情严重程度患者上述指标水平比较差异有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

表2 三组血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比较

表3 不同病情严重程度AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比较

四、血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平与患者病情严重程度相关性分析

Spearson相关性分析显示，血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平与患者病情严重程度呈正相关(r=0.825、0.419、0.687，P<0.05)(见表4)。

表4 血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平与患者病情严重程度相关性分析

五、不同预后AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比较

随访时间为14～26个月，随访期间失访11例，依据随访结果评估患者预后情况，预后良好与预后不佳组分别为75例以及30例，预后良好组患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平显著低于预后不佳组(P<0.05)(见表5)。

表5 不同预后AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比较

六、血Lac、hs-CRP/Alb比值联合HIF-1α对于AECOPD患者预后价值分析

ROC曲线显示，血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α用于评估患者预后不佳AUC值分别为0.953、0.897、0.860，血Lac、hs-CRP/Alb比值分别联合HIF-1α、血Lac联合hs-CRP/Alb比值、三指标联合用于评估患者预后AUC值分别为0.980、0.947、0.993、0.997(见表6、图1)。

表6 血Lac、hs-CRP/Alb比值联合HIF-1α对于AECOPD患者预后价值分析

图1 血Lac、hs-CRP/Alb比值联合HIF-1α对于AECOPD患者预后价值评估ROC曲线

讨 论

正常情况下血Lac水平相对较低，COPD患者体内会存在一定程度上，氧气供应不足、微循环障碍以及血管内皮细胞损伤等问题，患者细胞氧气供应不足，而AECOPD患者体内氧气缺乏情况进一步加重，细胞内部丙酮酸以及线NADH产物大量聚集，最终导致血Lac水平显著高于机体正常代谢水平，其在机体大量聚集后导致机体稳态被打破，酸碱失衡，进一步促进了机体血Lac形成，导致患者病情加重[7]，因此AECOPD、稳定期COPD以及对照组血Lac水平逐渐下降。方婵丹等[8]研究中结果显示AECOPD合并呼吸衰竭患者Lac升高患者急性生理与慢性健康状况Ⅱ水平高于乳酸正常患者，反映患者血Lac水平与患者病情严重程度关系密切。本研究结果也证实血Lac水平与AECOPD患者病情严重程度正相关，与上述研究结论一致。温伟等[9]发现存活组以及死亡组患者动脉血Lac水平存在统计学意义，其死亡率随着动脉血Lac水平上升而增加，显示其水平与患者预后关系密切。另一项研究则显示2h Lac是影响AECOPD患者预后重要危险因素，其水平高低与患者病情严重程度关系密切，是评估危重症患预后情况重要指标[10]，本研究结果也显示血Lac水平与患者预后存在相关性。

机体急性炎症会导致机体hs-CRP水平上升，Alb水平下降，hs-CRP/Alb比值可以有效反映机体炎症程度以及营养情况，在评价机体炎症情况基础上可以有效提高评估灵敏度[11]。COPD患者体内存在激烈炎症反应，因此hs-CRP水平异常上升，导致机体T淋巴细胞成熟度受到抑制，而Th1辅助性T淋巴细胞、NK细胞等形成显著减少，进而使机体局部免疫力不佳，最终导致机体炎症加重；Alb在机体炎症反应发生时会因为能量消耗增加以及肝脏功能损伤而逐渐下降[12]，因此COPD患者hs-CRP/Alb比值显著上升，这种上升趋势在AECOPD患者体内更显著，与相关研究结论[13]一致。本研究还发现随着AECOPD病情加重，hs-CRP/Alb比值逐渐增加，显示hs-CRP/Alb比值与患者病情严重程度关系密切。杜新辉等[14]研究中，开放性骨折手术存在感染患者hs-CRP/Alb比值显著高于健康者以及无感染患者，该研究认为hs-CRP/Alb比值在一定程度上可以显示患者体内炎症平衡状态，这种平衡状态在一定程度上会影响患者病情以及预后。荀凯等[15]研究显示存活组hs-CRP/Alb比值显著低于死亡组患者，其分别从患者机体炎症情况以及毛细血管渗漏情况，反映患者病情严重程度，其值越高显示患者病情较严重，预后较差，与本研究中相关结论一致。

HIF-1α在COPD等相关炎症性疾病发生以及进展中发挥重要作用，其会促进患者气道以及全身性炎症进展，而AECOPD患者体内则伴有更严重缺氧表现，因此患者HIF-1α显著上升，进而加重患者体内炎症反应[16]，最终加重患者病情，因此AECOPD患者HIF-1α水平较COPD以及健康者高。动物实验显示COPD小鼠模型中HIF-1α活性显著上升，而HIF-1α过表达小鼠存在显著肺气肿，同时还伴随着血管生成、肿瘤发生以及细胞增殖增强，显示HIF-1α在COPD进展为肺癌上，发挥重要作用[17]。另一项研究显示COPD患者肺组织HIF-1α表达明显高于非吸烟组，同时其水平与患者病情严重程度关系关系密切[18]。本研究发现HIF-1α水平与AECOPD患者病情严重程度正相关，分析认为AECOPD患者病情越严重，HIF-1α水平越高，可能经由与多种炎症介质基因启动子结果，而改善机体各种炎症因子水平，加重患者病情。张展渠等[19]研究显示高HIF-1α水平患者住院时间相对较长，而1年内住院率以及死亡率显著高于低HIF-1α水平患者，显示HIF-1α水平与患者预后情况关系密切，与本研究结论一致。ROC曲线评估血Lac、hs-CRP/Alb、HIF-1α及联合用于评估患者预后不佳价值，其中三指标联合用于评估患者预后AUC值最高，为0.997，分析认为三者联合从机体炎症反应、营养状态以及氧气缺乏情况等方面，全面反映患者病情严重程度，进而评估患者预后情况。

综上，AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α异常上升，与患者病情进展、病情严重程度以及预后关系密切，三者均可用于评估患者预后，其中hs-CRP/Alb比值联合HIF-1α诊断价值最高。