许新举 侯小花 谢明红 赵庆 赵云龙 郭金成

近年来随着人们对于体检重视程度提高及低剂量胸部CT普及，直径<1cm肺癌检出例数不断增加[1]；直径<1cm肺癌又称亚厘米肺癌，目前认为早期诊断及给予及时外科治疗对于改善临床预后具有重要意义；此类肺癌影像学表现较为复杂，恶性程度和预后存在差异，故治疗处理干预不同[2]。目前认为直径<1cm pGGN多属于癌前病变，预后良好，但仍有相当部分直径<1cm肺腺癌存在转移或复发风险；但对于直径<1cm肺腺癌临床特征及预后研究仍相对较少，处理方法亦存在争议[3]。本文回顾性分析我院2013年1月-2018年3月收治直径<1cm肺腺癌患者共364例临床资料，探讨直径<1cm肺浸润性腺癌发生独立影响因素，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析我院2013年1月-2018年3月收治直径<1cm肺腺癌患者共364例临床资料。纳入标准：①检查发现肺部孤立性结节，且直径<1cm；②顺利完成胸腔镜手术治疗；③术后病理组织学检查确诊肺腺癌；④年龄≥18周岁。排除标准：①肺良性结节；②转移癌；③无法分期或诊断；④临床资料不完整。研究方案符合《赫尔辛基宣言》标准，且患者及家属签署知情同意书。

二、分组

① 根据胸部影像学特征分组，其中pGGN(A组)122例，mGGN(B组)136例，SN(C组)106例；其中pGGN指肺内可见圆或类圆形密度增高影，但仍可见其内走行血管和支气管；mGGN指在pGGN基础上可见部分实性成分，还需完善薄层CT检查评估实性成分/肿瘤最大径；SN指结节内无磨玻璃影，全部是实性成分。② 根据病灶最大径分组，包括1～5mm和6～10 mm两组。

三、手术方法

手术治疗基本原则：①随访时出现结节增大、实性成分或增多；②手术意愿强烈，不愿随访观察。手术均由同一组临床医师完成，气管插管下全麻行胸腔镜手术；对于术中无法准确定位小结节者可行微弹簧圈术前定位，其余病灶直接切除；对于周围型结节者可首先行楔形切除，保证切缘距病灶边缘距离2cm及以上，术中送检冰冻，根据病理组织学结果确定具体术式，其中属于SN且冰冻病明确为浸润性腺癌者行肺叶切除+淋巴结清扫，属于pGGN且冰冻明确为贴壁生长病灶则行楔形切除+淋巴结活检；对于中央型结节则根据R0原则切除并最大限度保留肺组织，采用肺段或肺叶切除，同时根据冰冻诊断结果确定是否需要清扫淋巴结。

四、病理诊断及分期标准

根据WHO肺癌病理组织学诊断标准(2015版)进行病理分类；根据AJCC标准(第8版)进行肺癌分期[4]。

五、随访情况

术后随访内容包括体格检查、胸部CT、实验室检查指标及治疗情况；随访时间为20～81个月，中位随访时间为43.0个月，随访方式包括电话、门诊或住院病历查阅。总生存时间指手术完成到死亡或随访截止时间。

六、 统计学处理

结 果

一、三组基线临床特征和手术相关指标比较

364例患者均胸腔镜手术治疗，包括楔形切除160例，肺段切除46例，肺叶切除158例，其中楔形切除切缘距病灶均<2cm。C组肺叶切除比例下显著高于A组、B组(P<0.05)；男性吸烟比例为35.09%(40/114)显著高于女性的1.60%(4/250)(P<0.05)；两组其他基线临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 三组基线临床特征和手术相关指标比较

二、不同结节直径亚组病理相关指标和分期比较

122例pGGN患者中1～5mm病灶术后病理均为原位/微浸润腺癌；A组6～10mm病灶Ia1期比例显著高于1～5mm病灶(P<0.05)。pGGN中1～10mm、mGGN中1～5mm及SN中1～5mm病灶未见除原发灶外其他累及。mGGN中6～10mm病灶共92例，包括胸膜侵犯6例，脉管癌栓2例，以上患者均确诊为浸润性腺癌，且实性组织和肿瘤最大径比值>0.5；SN中6～10mm病灶共78例，包括胸膜侵犯10例，脉管癌栓4例，淋巴结转移4例，以上患者均确诊为浸润性腺癌(见表2)。

表2 不同结节直径亚组病理相关指标和分期比较

三、直径<1 cm肺腺癌浸润进展影响因素分析

单因素分析结果显示，AIS+MIA和IAC组吸烟史、既往癌症罹患史、病灶影像学特征及病灶直径比较差异有统计学意义(P<0.05)；多因素分析结果显示，吸烟史、既往癌症罹患史、mGGN、SN及病灶直径>5 mm均是直径<1 cm肺浸润性腺癌独立危险因素(P<0.05)(见表3、4)。

四、术后治疗及临床转归

364例患者中肺叶切除术后住院期间因肺栓塞死亡1例，Ib期16例患者术后行含铂双药辅助化疗4例，Ⅲa期4例术后行含铂双药辅助化疗+放疗；随访过程中Ia1期患者中1例在术后14个月因肺炎死亡；随访总生存率为99.72%(362/363)。

讨 论

我国肺癌发病中位年龄约在65～70岁范围[5]，本次研究中直径<1cm肺腺癌中位年龄仅为55.0岁，较以往报道肺癌整体人群年龄更低。同时男性吸烟比例为35.09%(40/114)显著高于女性的1.60%(4/250)(P<0.05)，笔者认为这可能与以下因素有关：①雌激素受体介导信号通路能够刺激女性肺腺癌发病；②部分非吸烟女性存在长期被动吸烟史[6]。故笔者认为对于肺部亚厘米结节且无主动吸烟史中老年女性，临床问诊过程中应注意了解询问被动吸烟史，提高肺癌早期检出比例。

表3 直径<1cm肺腺癌浸润进展影响因素单因素分析

表4 直径<1cm肺腺癌浸润进展影响因素多因素分析

近年来亚肺叶切除理念在早期肺癌治疗中已获得广泛认可，已有研究证实亚肺叶切除和肺叶切除治疗早期肺腺癌临床获益接近[7]。直径<1cm肺腺癌肿瘤位置是影响术式选择重要因素，其中亚肺叶切除应保证足够手术切缘[8]。直径<1cm pGGN肺腺癌多属于原位癌或微浸润癌，疾病进展相对缓慢且往往无胸膜侵犯、脉管癌栓或淋巴结转移，临床预后相对较好[9]。本次研究纳入122例患者相关特征与以往报道结果相符[10]。但有学者报道提示[11]，病灶直径与肺癌生物学侵袭性间密切相关，本次研究中1～5mm mGGN和SN肺腺癌患者均未见除原发灶外其他累及。笔者认为对于pGGN中1～10mm、mGGN中1～5mm及SN中1～5mm亚组，可在综合评估后选择亚肺叶切除术式，以在保证手术疗效同时减少肺组织切除量，改善术后生存质量。

本次研究SN中病灶直径6～10mm患者出现淋巴结转移4例。其中术中先行楔形切除+淋巴结活检2例，术中送检冰冻，证实存在浸润性腺癌且多组淋巴结转移，改行肺叶切除+淋巴结清扫；术后病理组织学检查证实为浸润性中分化腺癌。而另2例因病灶较深、术中行肺叶切除送检冰冻，证实为浸润性腺癌后行淋巴结清扫，术后组织病理学确证为浸润性低分化腺癌，且4组淋巴结出现转移。以往报道显示肺癌中SN亚组恶性程度更高，其中直径<1cm肺腺癌中仅有SN可能出现淋巴结转移[2]；此外本次研究mGGN患者中直径6～10mm亚组尽管未见淋巴结转移，但实性组织和肿瘤最大径比值>0.5人群中仍可见胸膜侵犯6例，脉管癌栓2例。目前认为mGGN中实性成分是肿瘤浸润性生长核心，且随实性组织和肿瘤最大径比值增加，淋巴结转移和局部复发发生风险亦随之升高[12]。故笔者认为对于6～10mm mGGN和SN患者，如实性组织和肿瘤最大径比值>0.5，临床应选择更为积极外科术式。肺浸润性腺癌与原位癌或微浸润癌相比更具有生物学侵袭性。本次研究多因素分析结果显示，吸烟史、既往癌症罹患史、mGGN、SN及病灶直径>5mm均是直径<1cm肺浸润性腺癌独立危险因素(P<0.05)，与国外学者报道结果相近。另有学者认为病灶位置亦与肺浸润性癌发生密切相关，其中浸润性癌多发于肺上部[13-14]，但本次研究结果并未证实这一观点。

本组患者随访时间为20～81个月，中位随访时间为43.0个月，随访总生存率为99.72%(362/363)，笔者认为0期和Ia1期直径<1cm肺腺癌患者胸腔镜术后可达到治愈目的。对于Ib 期患者术后辅助化疗价值存在争议，有学者研究认为对于直径≤2cm肺腺癌患者有无胸膜侵犯和肿瘤复发及总生存时间无关[15-16]。本次研究Ib期伴胸膜侵犯16例患者中术后行含铂双药辅助化疗4例，剩余术后均随访观察，未行临床干预，以上患者术后均未出现复发转移；这一数据提示伴胸膜侵犯Ib期直径<1cm肺腺癌患者切除病灶后，无需行术后辅助化疗亦可获得良好预后。此外Ⅲa期患者4例术后行含铂双药方案辅助化疗+放疗随访期间均未出现复发转移。

本次研究亦存在一定局限：①属于单中心、回顾性报道，结论可能存在选择偏倚；②术式选择在一定程度上受临床医师主观经验或患者意愿影响。

综上所述，直径<1cm肺浸润性腺癌患者中mGGN和SN如病灶直径达6～10mm更易累及胸膜或淋巴结；吸烟史、既往癌症罹患史、mGGN、SN及病灶直径>5mm均与直径<1cm肺浸润性腺癌发生独立相关。