肖武强 苏立杰 杨璐瑜 吴先正 李庆云

血浆纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)和D-二聚体水平是反映机体微血栓形成和降解过程中的重要指标，新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019， COVID-19)死亡患者尸体解剖标本多个器官(肺、心脏、肝脏、肾脏)均见到微血栓形成[1]。本文通过回顾性分析281例COVID-19临床资料，探讨纤维蛋白原和D-二聚体对COVID-19患者住院期间死亡的预测价值，为优化诊疗策略提供一定的依据。

资料与方法

一、对象和方法

回顾性收集2020年1月1日至2020年2月29日，武汉大学附属武汉市第三医院光谷院区集中收治的281例确诊的COVID-19患者的临床资料，收集基线资料(性别、年龄、既往病史、住院天数)、临床资料(临床症状、指脉氧、体温、临床分型、预后)、实验室检查[血常规、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、常规生化指标、凝血与纤溶指标]。按预后分组后，就死亡组和存活组两组进行比较分析，并探索预后相关的指标。研究经武汉大学附属武汉市第三医院伦理审查委员会批准。

二、诊断标准

按照国家卫生健康委的新型冠状病毒肺炎诊疗方案[1-4]，诊断标准为：(1)流行病学病史；(2)临床表现：有发热及呼吸道症状，实验室检查白细胞和淋巴细胞正常或降低，胸部CT符合COVID-19影像学表现；(3)病毒学检测证实新型冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus2,SARS-CoV-2)核酸检测均为阳性。确诊病例收入院后，完善检查，进一步临床分型：(1)轻型：临床症状轻微，无明显影像学肺炎表现；(2)普通型：有临床症状，且影像学有肺炎表现，但无明显低氧血症(SPO2>93%)；(3)重型：存在低氧血症(SPO2≤93%或动脉血氧分压/吸入氧浓度≤300 mmHg)，呼吸频率≥30次/分，肺部影像学24-48小时进展>50%；(4)危重型：伴有休克或器官功能衰竭(呼吸衰竭、心肝肾功能衰竭等，需要呼吸支持或其他器官功能支持进ICU治疗)。研究中特殊定义，高龄：年龄≥70岁；淋巴细胞减少：淋巴细胞绝对值≤1.0×109/L；肌钙蛋白(Troponin, TnI)≥0.05 ng/mL为肌钙蛋白升高，BNP(Brain Natriuretic Peptide)≥35 pg/mL为BNP升高[5]； D-二聚体≥1.0 mg/L为D-二聚体升高，纤维蛋白原(FIB)≥5 g/L为纤维蛋白原升高。

三、统计学方法

结 果

一、基线情况

281例患者中男性157例(55.9%)，女性124例(44.1%)，平均年龄56.7±13.7岁(24-97岁)，平均住院天数17.1±8.2天。普通型80例(28.5%)，重型132例(47.0%)，危重型69(24.6%)，死亡患者65例(23.1%)。合并一种以上基础疾病171例(61.2%)，有吸烟史患者53例(18.9%)。症状以发热(258，91.8%)、干咳(198，70.5%)、咽痛(194，69.0%)最常见，其次是胃肠道症状(141，50.2%)、胸痛(135，48.0%)和呼吸困难(131，46.6%)(表1)。

二、死亡组和存活组临床情况比较

1 基线资料比较 以卡方检验比较死亡组和存活组患者基线资料的差异，死亡组患者平均年龄及高龄患者占比高于存活组，有基础疾病的患者死亡率高于无基础疾病者(P<0.05)；吸烟者占比在两组间未见统计学差异(P>0.05)(表2)。

表1 281例患者的基线情况

表2 存活组和死亡组基线比较

2 症状比较 以随机区组t检验比较两组体温和指脉氧差异，以卡方检验比较两组症状差异，死亡组患者呼吸困难、肌肉酸痛的比例高于存活组，而干咳的比例低于存活组(P<0.05)，死亡组指脉氧饱和度明显低于存活组(P<0.001)(表3)。

表3 存活组和死亡组症状比较

3 实验室检查比较

以随机区组t检验比较死亡组和存活组患者实验室检查的差异，死亡组患者血红蛋白水平低于存活组,淋巴细胞计数低于存活组，白细胞计数、单核细胞高于存活组，炎症指标C-反应蛋白死亡组高于存活组(P<0.05)；生化检查：死亡组患者谷草转氨酶(Aspartate Amino Transferase,AST)、尿素氮(Blood Urea Nitrogen,BUN)水平高于存活组，而血浆白蛋白水平死亡组低于存活组(P<0.05)；心肌损伤指标：死亡组患者TnI、BNP水平均高于存活组(P<0.01)，凝血纤溶指标：死亡组患者D-二聚体、纤维蛋白原水平均高于存活组(P<0.0001)，两组患者凝血指标国际化标准比值(INR)差别无统计学意义(P=0.658)(表4)。

表4 存活组和死亡组实验室检查比较

4 死亡危险因素探讨

结合1-4的分析结果，以患者住院期间是否死亡为因变量，以患者是否存在基础疾病、是否属于高龄患者，以及实验室检查是否存在低蛋白血症、BNP升高、TnI升高、D-二聚体升高、FIB升高、淋巴细胞减少为自变量，做Cox回归，研究患者住院期间死亡的危险因素(表5)，提示淋巴细胞减少、低蛋白血症、心肌损伤标志物(BNP、TnI)升高、凝血纤溶指标(FIB、D-二聚体)升高是患者住院期间死亡的危险因素。

表5 Cox回归结果

分别绘制FIB和D-二聚体预测患者住院期间死亡的ROC曲线，计算FIB的界值为8.11 g/L((AUC=0.764，敏感度0.785，特异度0.847))；D-二聚体界值为2.00 mg/L(AUC=0.896，敏感度0.80，特异度0.755)。以ROC曲线评估FIB≥8.11 g/L，D-二聚体≥2.00 mg/L联合预测患者住院期间死亡风险，曲线下面积(AUC)=0.898，敏感度0.80，特异度0.81(图1)。

图1 FIB、D-二聚体以及两者联合预测患者住院期间死亡的ROC曲线

讨 论

SARS-CoV-2病毒通过S蛋白介导，结合人体多个器官(肺、心、肾、消化道等)广泛分布的血管紧张素转化酶-2(Angiotensin Converting Enzyme,ACE-2)蛋白，侵入人体，引起大量的炎症因子和炎性介质的释放，损伤多个器官的微血管系统，从而导致广泛的微血管炎症[6]。另一方面，全身炎症反应也影响了凝血功能，导致凝血级联反应的活化，抑制了纤溶系统的激活，进而造成多器官广泛微血栓的形成[7]，全身多器官功能障碍，尤其是肺换气功能障碍和心肌损伤，继而引起持续性难以纠正的缺氧，诱发心跳骤停及猝死[8]。此外，凝血功能亢进，大量纤维蛋白原形成并包被SARS-CoV-2病毒或其感染的细胞，影响机体特异性抗体对病毒的识别，致病毒免疫逃逸，从而使病程延长或者病情反复。

本研究发现淋巴细胞减少、低蛋白血症、心肌损伤标志物(BNP、TnI)升高、凝血纤溶指标(FIB、D-二聚体)升高，是患者住院期间死亡的危险因素，与已发表的文献报道相同[9-11]，淋巴细胞是最早关注的与病情及预后相关的危险因素，之后心功能对病情和预后的影响也受到重视[12]。我们研究证实，重症和死亡患者D-二聚体水平显著升高，对该疾病病理生理机制的进一步深入研究，尤其是之后病理解剖也证实了死亡患者多器官广泛的微血栓形成，患者凝血与纤溶系统的功能障碍越来越受到临床的关注。

综合SARS-CoV-2病毒感染-全身炎症反应-凝血纤溶系统紊乱-多器官广泛微血栓形成，这一病理生理过程，我们推测，早期抗炎联合适当的抗凝治疗，抑制全身炎症反应，防止多器官广泛的微循环形成，可能是提高新型冠状病毒肺炎救治成功率的一个途径。目前已有相关文献提出了该方案的可行性[7, 13]。因此，对于重症和危重症患者，在早期抗炎治疗同时[14]，强调辅以适当的抗凝治疗，以提高救治成功率。