冯朴琼，何瑾

作者单位： 650032 昆明市，昆明医科大学第一附属医院

静注人免疫球蛋白(IGIV)是一种生物制剂，是经低温乙醇法纯化制备的免疫球蛋白制剂，其一方面能中和致病性自身抗体；另一方面具有免疫替代和免疫调节的双重作用，临床上常用于治疗原发性或继发性免疫缺陷、自身免疫性疾病及感染性疾病。近年来随着医学的不断发展，IGIV除了用于说明书中的儿童疾病中，IGIV也被广泛用于血液系统、皮肤及神经系统。如神经系统格林巴利综合征、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病、多灶性运动神经病及重症肌无力的治疗[1]，IGIV也被广泛用于自身免疫性脑炎[2]。但随着IGIV使用量不断增加，近年来关于IGIV引起的不良反应的报道也逐渐增多，IGIV常见的不良反应为寒战、发热等，但也存在比较严重罕见的不良反应如过敏性休克、动静脉血栓形成等，因此正确认识和处理IGIV所致过敏性休克显得非常重要。本文将介绍我院1例IGIV所致过敏性休克的不良反应及其处理措施，同时介绍IGIV使用过程中的注意事项以供临床参考。现报道如下。

1 病例资料

患者，男，16岁，因“反复抽搐15年，再发伴意识模糊3 d”于2020年1月6日入院。患者既往有癫痫，规律服用“奥卡西平0.3 g每天早晨1次、奥卡西平0.45 g每晚1次、左乙拉西坦0.5 g每天2次”后发作频率较前减少(18 d未再发作)，至2020年1月3日停用奥卡西平，当日出现四肢强握、屈曲，双眼上翻、面部青紫、吐口水、小便失禁、意识丧失1次，持续约20 s后抽搐停止，至1月4日患者上午发作1次，夜间发作4～8次，意识模糊，呼之无反应，遂于1月5日至我院急诊科就诊，予“丙戊酸钠、咪达唑仑”持续泵入，后患者仍频繁发作。既往史：癫痫病史15年，长期服用左乙拉西坦片0.5 g，每天2次，奥卡西平片早上0.3 g，晚上0.45 g，癫痫控制尚可。否认糖尿病、冠心病等病史；否认肝炎、结核等病史、手术史、输血史。否认饮酒史，否认吸烟史。否认食物及药物过敏史。

入院查体：T 37.2 ℃，R 20次/min，P 89次/min，BP 108/76 mmHg，SpO298%。一般检查：发育正常，营养良好，体位被动，全身皮肤黏膜无黄染、瘀斑及皮疹，浅表淋巴结无肿大。双侧胸廓对称，双侧呼吸音粗，双下肺可闻及少许湿啰音；心率89次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹软，触之无痛苦表情，肝脾肋下未及，肠鸣音3～4次/min，双下肢无水肿。专科检查：格拉斯哥昏迷评分(GCS)6分(E1V1M4)，昏迷，不能合作对答，疼痛刺激无反应，时间/人物/地点定向力、计算力、记忆力不能配合检查；双侧瞳孔等大等圆，d=2.5 mm，直、间接对光反射迟钝，眼球运动无法配合，眼球偶有浮动、无震颤、凝视，无眼睑下垂；双侧额纹、鼻唇沟对称，未见口角歪斜，示齿、鼓腮、伸舌、抬头、转颈不能配合；四肢无自主活动，四肢针刺无反应，四肢肌张力正常，上、中、下腹壁反射正常，双上肢肱二头肌反射(++)，肱三头肌反射(+++)，双下肢踝反射(+++)，膝反射(+++)，阵挛未引出，双侧Hoffmann、Babinski、Chaddock、Oppenheim、Gorda、Gordon、Shaffer征(-)；颈软，无抵抗，双侧Kernig征阴性，Brudzinski征阴性；共济运动不能配合；感觉系统无法配合检查。

入院诊断：(1)癫痫持续状态；(2)肺部感染；(3)意识障碍查因；(4)急性呼吸功能不全。于2020年1月11日考虑为自身免疫性脑炎给予甲泼尼龙琥珀酸钠治疗，1月12日患者出现应激性溃疡，1月13日给予IGIV 20 g静脉滴注，每天1次，1月15日14：50开始输注IGIV，至15：00发现患者明显呛咳，呼吸频率加快至50～63次/min，双肺散在哮鸣音，氧饱和度下降至70%，立即给予丙泊酚镇静镇痛，多索茶碱解痉平喘、增大吸氧浓度至100%，患者外周静脉渗血停止输注IGIV，患者呛咳好转，并请耳鼻喉科及呼吸科急会诊，并再次开通静脉再次输注IGIV后再次出现呛咳，于16：30行纤支镜探查术，镜下见气管及支气管黏膜明显充血水肿，此时患者体温39.5 ℃，考虑上述情况发生可能与输注IGIV有关，立即停止输注，后患者未再出现呛咳，双肺呼吸音粗，未闻及哮鸣音。

2 讨 论

2.1 关联性评价 本例患者既往否认食物及药物过敏史，在输注IGIV过程中出现呛咳，但停用该药后症状好转，再次输注后再次出现呛咳，说明患者不良反应的发生与用药时间呈现关联性，因此考虑不良反应与IGIV有关。后续纤支镜探查发现患者喉头、气管及支气管黏膜明显充血水肿，综合考虑患者呛咳为静注免疫球蛋白所致过敏反应引起。

2.2 发生机制 IGIV的不良反应分为速发型反应和迟发型反应。速发型反应是指在IGIV输注期间或输注后6 h内发生的反应，占IGIV不良反应的60%[3]。速发反应包括合并感染的患者出现与输注速度相关的不良反应，或由产品中的免疫介质或产品引发的非IgE介导的过敏反应。非IgE介导的过敏反应的机制目前仍不明确，可能的机制一方面Ig自身具有抗原性，当IGIV进入人体，Ig的抗原性引起抗体与之结合，抗原抗体的结合导致补体活化或单核细胞直接释放细胞因子，进而产生不良反应；另一方面全身性过敏反应的罕见病例通常发生在IgA缺乏患者，原因是患者体内存在的抗IgA抗体与IGIV产品中的IgA发生反应[4]。患者在1月13-15日输注人免疫球蛋白，人免疫球蛋白可能含有IgA，1月17日患者免疫球蛋白及补体定量测定IgA水平为0.78 g/L，仍低于参考范围，因此，该患者过敏的机制可能是因为Ig的自身抗原性导致的，但也不能排外是否为IgA缺乏引起。

2.3 IGIV过敏反应的防范

2.3.1 严格把握适应证：IGIV在临床中应用广泛。美国食品药品监督管理局批准的适应证主要是治疗原发性免疫缺陷疾病或血液系统疾病，除此之外，均列为超适应证用药。在我国批准的适应证也主要是原发性或继发性免疫缺陷疾病。目前国内外批准的适应证没有用于自身免疫性脑炎。脑炎是一种中枢神经系统感染性疾病，是大脑实质的急性炎性反应。引起脑炎的病因包括病毒、细菌、真菌、寄生虫感染、自身免疫系统紊乱等。自身免疫性脑炎(AE)泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。AE推荐的一线治疗包括糖皮质激素、IGIV和血浆交换[2]。该患者最开始给予糖皮质激素治疗，因出现消化道溃疡不能耐受糖皮质激素，更换为IGIV，根据《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》对人免疫球蛋白的剂量是2 g/kg,分3～5 d静脉滴注。重症患者建议与激素联合使用，可每2～4周重复应用人免疫球蛋白。重症或多轮人免疫球蛋白适用于重症AE患者和复发性AE患者[5]。该患者虽超说明书适应证使用IGIV，但目前大量的文献及专家共识推荐AE可以使用，如果临床医师使用此药时为避免不必要医疗纠纷，应在使用前与患者签知情同意书。目前推测IGIV用于AE的机制可能是一方面其抗独特型抗体对自身抗体的中和作用，另一方面其可使CD8+抑制功能增强，从而中和体内的超抗原[1]。

2.3.2 用药前详细询问病史：IGIV可引起各种不良反应，有一些影响是严重的甚至是致命的。因此，在使用IGIV前应详细询问患者的病史。主要包括年龄、免疫球蛋白的输注史、伴随疾病(糖尿病、高血压、冠心病、中风、血栓形成事件、血管狭窄等)及联合用药(如避孕药和利尿剂)。还需行实验室检查如血型、血常规、肝肾功能、免疫球蛋白测定。综合评估可能的不良反应，有过敏史的患者应考虑采取特殊的预防措施。不良反应风险较高的患者应在IGIV治疗的最初24 h内进行监测。

2.3.3 严格控制输注速度：IGIV的很多不良反应与输注速度密切相关，如潮红、恶心、疲劳、发热、发冷、不适和嗜睡等流感样症状，溶血、血栓形成和肾功能不全等也与输注速度密切相关[6-7]。建议在首次输注免疫球蛋白期间严格控制输液速度，尤其是在最初的30 min内采用较慢的初始滴速，然后在无不良反应发生的情况下可适当提高滴速(具体滴速可参考厂家说明书)。若在使用过程中出现不良反应，应考虑先减慢滴速，若减慢滴速不良反应未改善，应停止输注。

2.3.4 防治措施：有文献报道使用IGIV前服用抗组胺药、皮质类固醇或非甾体抗炎药(NSAIDs)可明显降低药物不良反应的严重程度和发生率，但目前仍无统一定论。Souayah等[8]研究了神经免疫疾病患者使用IGIV的安全性，共276例患者接受了抗组胺药、皮质类固醇或NSAID的药物治疗，免疫球球蛋白诱导的不良反应发生率显著低于非药物治疗组(18.4% vs. 27.1%，P=0.04)。但Kaba等[9]的研究结果表明，预防用药不会改变免疫球蛋白引起的直接不良事件的发生率。目前暂不推荐使用免疫球蛋白前给予预防用药。

目前也有文献报道，为减轻免疫球蛋白诱导的不良反应的发生，可将IGIV转换为皮下注射免疫球蛋白(SCIG)。尤其是一些以前曾经历过严重不良反应的患者或有发生不良反应高风险的患者。Racosta等[10]探讨了SCIG与IGIV的疗效和安全性，并确定了8项研究，包括138例炎症性脱髓鞘性多发性神经病患者，结果表明，SCIG组中度和(或)全身性不良反应的相对风险降低了28%(95%置信区间：0.11～0.76)。由于这些研究的样本量较小，因此SCIG的用法应进一步探索，并且需要更多的具有各种疾病的患者样本的随机对照试验。且目前从IGIV转换为SCIG时剂量应如何调整仍不清楚。当从IGIV转换为SCIG时，需要根据患者的具体情况给予个体化给药方案。

综上所述，IGIV不良反应的表现形式多种多样，目前对不良反应的预防仍无明确的方法，轻度的与输液速度有关的不良反应在输注时严格控制滴速，尽量避免，严重的不良反应应及时识别，尽早暂停IGIV，并给予对症治疗，避免给患者带来不必要的伤害。