敬海明，李国君，宁钧宇

(1.北京市疾病预防控制中心/北京市预防医学研究中心食物中毒诊断溯源技术北京市重点实验室，北京 100013；2.首都医科大学公共卫生学院，北京 100069)

健康风险评估的一个重要过程是危害识别，而危害识别的重要手段，即毒理学数据资料的收集与整合，是通过毒理学数据的系统文献检索及综述来实现的。本文即以苯丙(a)蒽[benz(a)anthracene，BaA]的健康风险评估为目的，对BaA的毒理学数据进行系统文献检索并予以综述。

本研究所采用的系统文献检索策略是：首先在美国国立医学图书馆的毒理学数据网络库(TOXNET)中以Benz(a)anthracene为关键词检索其所纳入的所有数据库，主要包括危害物质数据库、美国环境保护署(U.S. environmental protection agency，USEPA) 的综合风险信息系统(integrated risk information system，IRIS)、国际化学品安全规划署(international program on chemical safety，IPCS)、国际癌症研究机构(international agency for research on cancer，IARC)和美国国家毒理学计划(U.S. national toxicology program，USNTP)等，检索所有关于BaA 的毒理学数据，包含致癌性和非致癌性相关资料；再在PubMed、万方、知网等站点检索BaA相关文献进行毒理学数据的补充，整合两部分数据资料后，根据致癌性、遗传毒性、生态毒性、人群资料及其他毒性进行分类、筛选与总结。

1 致癌性

目前国际上各研究机构对于BaA的致癌性有着较为统一的认识，均认为BaA 对人可能致癌或者很可能致癌。USEPA依据BaA充足的动物致癌实验数据以及较少的人群资料将其归类为B2，即很可能对人致癌。IARC综合评价其为2B 类，即可能对人致癌。美国政府工作卫生阈限值(threshold limit values，TLVs)与生物暴露指标(biological exposure indices，BEIs)大会将其归类为A2，怀疑对人致癌。NTP对BaA 的致癌性表述为有理由推测BaA对人致癌。

1.1 体内研究

BaA的体内动物实验致癌性数据较为丰富。Helmes等根据多年的实验室研究结果，认为BaA 对实验动物具有致癌性。IARC收录的1972年至今的BaA体内动物实验致癌性数据如表1所示，BaA 可通过灌胃、皮肤、注射等多种暴露途径诱发大、小鼠发生肿瘤，并且肿瘤类型多样性，表现为前胃乳头状瘤、肺腺瘤/癌、肝癌、肉瘤等，恶性程度较高，说明BaA的致癌性风险较大。另外，Kummer 等研究发现，新生大鼠第1～14 天连续注射BaA(0.1、1.0、5.0、10.0 mg/kg)，第23天时处死动物并进行组织学观察，发现卵巢中的卵泡囊肿及非闭锁卵泡增加，并可见较低程度的颗粒细胞凋亡。

表1 BaA的体内动物实验致癌性数据统计表

1.2 体外研究

BaA 致癌性的体外研究数据有限且多为间接证据，如BaA以蜂蜡弹丸的形式，植入离体培养的大鼠气管后，可引起柱状上皮超微结构改变以及杯状细胞增生/化生。Kahng等检测了BaA诱导下离体培养的人前列腺良性增生组织中芳烃羟化酶的活性，结果发现与对照组相比增加了14～150倍，提示前列腺对环境PAHs致癌物敏感。同样，Abe等也研究发现BaA可诱导人类肝细胞产生芳烃羟化酶。Gurtoo 等报道BaA 作用于体外培养的外周血单核细胞，可引起其中的成淋巴细胞比例升高。

2 遗传毒性

BaA的遗传毒性数据有限，主要集中于体外研究，如Ames试验、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验与

TK

基因突变试验等。BaA 可引起鼠伤寒沙门氏菌TA98 与TA100 的Ames 试验结果阳性，可引起仓鼠肺细胞V79染色体畸变(-S9)以及小鼠淋巴溜细胞L5178Y的

TK

基因突变，见表2。

表2 BaA的遗传毒性数据比较

3 生态毒性

生态毒性的评估方法和指标主要是通过水生生物和陆生动物等的毒性试验，即以半数致死浓度/半数效应浓度(lethal concentration 50/effective concentration 50，LC/EC)等急性毒性指标、生物可降解性、生物富集系统等累积效应表征为主。Brausch等用成年的北美洲鹌鹑进行BaA急性毒性、亚急性毒性(8 d)以及亚慢性毒性(60 d)研究，结果发现：2 g/kg 的BaA作用于鹌鹑未见急性毒性；以功能性酶代谢活性为指标，亚急性毒性试验显示2 g/kg 的BaA喂饲鹌鹑5 d后肾脏7-乙氧基异吩恶唑脱乙基酶(ethoxyresorufin O-deeththylase，EROD)的活性显著增加，而10 与100 mg/kg 剂量组在染毒结束后恢复3 d时，肝脏EROD 与五氧基异噁唑O-脱乙基酶(pentoxyresorufin O-deethylase，PROD)活性显著增加；亚慢性毒性试验显示0.1～10 mg/kg 的BaA可使肾脏与肮脏中的EROD与PROD均显著升高。Le Bihanic 等通过多种毒理学终点研究了BaA 对日本青鳉的毒性效应，将青鳉胚胎暴露于不同BaA 浓度(0.9～12 μg/g)的孵化环境后发现：BaA可引起青鳉心动过速、肝脏组织中细胞色素P450 1A(CYP1A)活性增加、颅面畸形以及DNA 损伤等，计算得到的BaA 对青鳉早期生命阶段的最低有影响浓度(lowest test and observed effect concentration， LOEC)为 0.92 μg/g。BaA 可减缓海水中长腕幼虫的生长发育。Fox 等研究发现BaA可在小虾中富集，并且新蜕皮小虾最多，体内分布也具有组织特异性，从多到少依次为消化道(胃肠)、肝胰腺、头胸部及腹腔，但是这种富集性是可被逆转的，当移入新鲜海水中时体内富集的BaA 会很快被排出，第7 天时可减少约80%。Trucco 等计算得到了BaA 对蚤状溞的半数致死浓度为5 μg/L。Lee等通过食物伴饲BaA于沙蚕后发现，沙蚕肠匀浆的混合功能加氧酶与细胞色素P450均增加。以反映光合作用参数的叶绿素a 荧光瞬值为检测指标，Ben Othman 等研究了BaA对于7种海洋藻类的毒性效应，并计算得到了短期(24 h)毒效应的LOEC为186 μg/L。

Verschueren通过研究得到了BaA对蚤状溞(甲壳岗动物)的LC为 0.01 mg/L。Altenburger 等研究计算出 BaA(静态河水，水温28 ℃，pH=6.9)对多泡小球藻(绿藻类，75 000个/mL)品系21115的EC为0.06 μmol/L。Brausch等研究计算得到BaA(静态河水，25 ℃，pH=7.9～8.3，硬度为80～100 mg/L，碱度为57～64 mg/L)对大型蚤(水蚤)的LC为97.5 μg/L。

4 人群资料

BaA 是环境PAHs 的重要组成成分。监测数据表明，一般人群主要通过空气吸入、食物与水的摄入以及吸烟等方式暴露于BaA，而BaA 的职业性暴露主要以呼吸与皮肤直接接触为主。Hu 等监测106 名分别来自于焦炉厂、城区以及郊区公园受试者的个人BaA 暴露水平，计算所得几何均数分别为0.978、0.034 与 0.020 μg/m。通过对加利福尼亚州北部 3 个连续火季(1986—1989 年)的林野消防员环境暴露监测后发现95%的消防员BaA 的平均暴露量为0.018 μg/m。挪威电解质厂、预焙铝厂及垂直针厂中的BaA 含量分别为0.10～1.0 μg/m，0.08～0.18 μg/m与0.06～6.3 μg/m，而熏制室内BaA 的含量则高达92 μg/m。Matsumoto 等根据1981年11月—1982年8月从日本大阪采集的空气样本计算得到了BaA的平均每日摄入量(average daily intake，ADI)为每人 13 ng/d。Campo 等测定了104例焦炉工人(2000年55例，2006年49例)尿样中的非代谢BaA含量，两个年份的测定结果分别为13.4和14.9 ng/L(对照组分别为2.3和0.7 ng/L)，说明尿中的BaA含量可反映暴露水平。

5 其他毒性

新生小鼠暴露BaA后卵巢雌激素受体表达改变，进而干扰卵巢的形态学发育及功能。体外研究发现，BaA 可影响大鼠肝上皮细胞系WB-F344的细胞增殖，引起细胞数增加，S期细胞的比例增加。BaA 可能会通过干扰P19/A15 细胞表达全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)与八聚体-4(octamer-4)进而影响到细胞的分化及胚胎发育。BaA(足以引起斑马鱼胚胎发育畸形的浓度)作用于斑马鱼胚胎后，通过基因组微阵列分析发现有调控转录子产生，并诱导了较多的芳烃受体下游基因与细胞色素

P4501A

基因表达。

6 展 望

BaA 的毒理学数据较为丰富，但多集中在20 世纪80 年代。考虑到BaA 多与其他PAHs 以混合物的形式存在，联合毒性或者在毒性效应中的贡献率等可能是未来研究的一个重要方 向。另外，BaA的毒性分子机制研究也比较缺乏，这对于致癌性风险评估时进行毒理学数据人群相关性分析，特别是动物致癌系数与人体致癌系数之间的换算以及斜率因子的计算等方面均比较受限。国内学者可在近年来雾霾频发的基础上，应用计算毒理学中的构-效关系等分析其中的BaA含量并对其(致癌)毒性作用及分子机制进行深入地研究与分析，为指导特定地区大气细颗粒物的健康风险评估提供可靠的实验数据。