卢钟娇 ，李俊英，李楠楠，ANTONlADES Chrystalina，管阳太，彭 蓉

1.上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

2.四川大学华西医院神经内科，四川 成都 610041

3.NeuroMetrology Group,Nuffield Department of Clinical Neurosciences,University of Oxford,Oxford OX1 4AL,United Kingdom

人体眼动系统与脑干和基底节（basal ganglia，BG）等结构密切相关，BG 至上丘（superior colliculus，SC）的投射纤维参与眼动活动。帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者的BG 多巴胺能神经元功能发生减退，作用于运动准备和启动阶段的调节功能受损，随意动作出现异常，必然导致人体眼动系统的活动异常[1]。近年来，针对PD 患者的眼动尤其是扫视的研究成果日益增多，扫视运动的异常可能与BG 的多巴胺消耗有关，可能作为监测PD 病情的一项快速且简单的有效指标[2]。随着扫视测量技术的逐步发展，为精准且简便地测量PD 等疾病的眼动提供了大量有效的数据[3]。目前发现，PD 患者扫视功能的减退可能与额叶-黑质-SC 环路受损有关。SC 是中脑的眼动控制中枢，而尾状核、丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）、黑质网状部（substantia nigra pars reticulata，SNpr）、苍白球外侧部（external segment of globus pallidus，GPe）和苍白球内侧部（internal segment of globus pallidus，GPi）是BG 中参与眼动扫视控制的主要区域。发生变性的SNpr 产生的多巴胺量减少，导致与肢体活动相关的BG 直接通路受到抑制，而间接通路活动增强，GPi 和SNpr 对丘脑的抑制作用增强，导致肢体活动缓慢和启动困难等PD 的典型运动症状。同时，与扫视活动相关的BG 的直接通路亦受到抑制，主要表现为对空间位置做出快速反应的速度减慢，同时间接通路活动增强，导致GPe 对SNpr 输入抑制性信号减弱，因此SNpr对SC 抑制作用增强，使扫视活动受到抑制，潜伏期延长[4-5]。

研究发现，PD 患者相较于健康人群，其在注视侧方目标时会出现更为频繁的扫视动作，眼-头-躯干的凝视转化也发生了变化[6]。当PD 患者观察图片时，其扫视范围较正常人群偏小。在完成朝向眼跳任务时，早发型PD 患者的额中回、角回、扣带回和楔前叶等皮质及皮质下结构的功能信号均异于正常人群[7]。对接受左旋多巴治疗的PD 患者在服药和非服药期间的扫视数据进行分析，发现PD 患者服药后的自发性眼动（反向扫视）的执行动作更佳，这可能是左旋多巴能够改善额叶-纹状体环路的自发运动功能的一项新的证据[8]。英国牛津大学使用新型红外眼动仪对19 例未服药的PD 新发病患者和20 例匹配的健康对照者进行扫视活动的任务测试，结果发现PD 患者在早期即可表现为反向扫视的错误率增加，特定认知功能区的调节缺陷[9]。上述研究均提示，眼动表现异常能够反映大脑BG 功能的变化，并且在疾病的不同阶段，由于病理生理学机制的差异，可以通过监测不同参数的特征得到相应的功能变化模式，从而探究其中的相关性。

鉴于PD 的慢性进展性以及早期诊断的正确率估计仅为50%，因此神经科医师无法在疾病前期有效地评估病情以及制定治疗方案，因而定期随访和药效监测成为完成PD 诊断的必要过程[10]。在对患者进行随访时，国际运动障碍协会修订的帕金森病统一评定量表（Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，MDS-UPDRS）Ⅲ[11]是目前全球应用最广的病情追踪评估方式，但仍然无法实时客观地反映疾病进展，容易受多重因素的影响[12-13]。同时，由于MDS-UPDRS 测评维度的局限性显著，并且易受疾病状态（开-关期）的影响，因此容易出现低分（无意义的“地板效应”），表现为疾病各期的异质性，进而可能延后某些研究成果的临床应用[14]。因此，寻找一种客观、准确、敏感且经济的测量方法是解决PD 诊断和管理的直接路径。

本研究使用新型的无创红外眼动测量技术，记录早期PD 患者的临床特征和神经心理认知功能状态，实时记录水平眼动扫视特征，并且进行180 d 的随访观察，旨在评估早期PD 患者的水平眼动扫视行为功能和特征的变化。

1 资料与方法

1.1 研究对象

病例纳入标准：（1）由运动障碍专科医师根据英国帕金森病协会脑库（United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank，UKPDSBB）诊断标准[15]确诊为PD；（2）年龄＞30 岁；（3）Hoehn-Yahr（HY）分级为1～2.5 级；（4）病程≤5 年；（5）签署知情同意书。

病例排除标准：（1）罹患帕金森综合征和帕金森叠加综合征；（2）有PD 家族史；（3）有认知功能减退的临床症状[简易精神状态检查表（minimental state examination，MMSE）评分＜24]；（4）曾经有颅脑神经系统损伤；（5）患有可能影响研究的其他严重的内科和精神科疾病；（6）有严重的酒精依赖和药物滥用；（7）妊娠或准备妊娠的妇女；（8）患有任何可能影响视觉辨别能力和眼球运动功能的眼部疾病。

最终纳入2016—2018 年在英国John-Radcliffe 医院招募的30 例原发性早期PD 患者，均为欧洲白种人群。30 例PD 患者在接受初次测评后，根据其临床状态和自身意愿制定180 d 的随访计划。

1.2 研究对象

1.2.1 SF-36 量表

从上海中医药大学附属曙光医院脑病科门诊或病房纳入160 例符合病例选择标准的ALS 患者，收集其病历资料，并进行6 个月的随访。

1.2.2 日常生活能力、PD 相关临床功能和神经心理认知功能评估

入组时接受第1 次评估，180 d 随访期后接受第2 次评估。评估内容：（1）日常生活能力评估使用日常生活活动能力量表（activity of daily living scale，ADL）和39 项PD 调查表（the 39-item Parkinson’s disease questionnaire，PDQ-39）；（2）PD 相关临床功能评分使用MDSUPDRS 和HY 分级；（3）神经心理认知评估使用MMSE、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、语音流畅（phonetic fluency，PF）测试和语义流畅（semantic fluency，SF）测试。

1.2.3 扫视眼动功能测试

PD 患者坐于可调光的暗室中，双瞳距离投影墙1.5 m；将头戴式红外眼动检测仪正确地固定在受试者的鼻翼上方；嘱PD 患者注视投影墙上红色中心点0.5～1.0 s，然后红色中心点消失，同时以随机概率于左侧或右侧方向显示目标点。扫视眼动功能测试内容包括朝向扫视（prosaccade，PS）和反向扫视（antisaccade，AS）。PS 测试时，要求PD 患者双眼追踪目标点的运动，并于每次测试完成后回归注视中心点以等待下一次扫视运动。AS 测试时，要求PD 患者在目标点出现位移后迅速做出AS 运动，并于每次测试完成后回归注视中心点以等待下一次扫视运动。

30 例PD 患者均一次性完成5 组扫视眼动功能测试：1 组PS 测试（60 次/组），间隔1 min后连续进行3 组AS 测试（40 次/组），最后进行1 组PS 测试（60 次/组）。收集并分析PD 患者的各项扫视眼动功能测试指标，包括潜伏期、扫视范围、峰值速度和AS 错误率（AS error rate，AER）等[16]。入组时接受第1 次评估，180 d 随访期后接受第2 次评估。

1.2.4 统计学分析

应 用SPSS 25 和Graphpad Prism 6.01 软 件进行数据分析和制图。采用LatencyMeter 6.9 和SPIC（http://www.cudos.ac.uk/spic.htm）软 件完成扫视眼动功能原始测试数据的转换。计量资料以表示，正态分布资料的比较采用配对t检验，偏态分布资料的比较采用Wilcoxon 符号秩检验。计数资料以率表示，采用χ2检验或Fisher 精确概率法。采用Pearson 线性相关分析，进行Bonferroni 校正。P＜0.05 为差异有统计学意义。

1.3 伦理学

本研究经牛津大学伦理委员会批准执行（No.211382）。

2 结果

2.1 一般临床特征

30 例早期PD 患者中，男性17 例，女性13例；平均年龄为（64.90±9.01）岁；发病年龄为46～79 岁，90%以上的患者为50 岁以后发病的晚发型PD 患者[17]；受教育年限平均为15 年；平均病程约2.52 年；日常口服PD 治疗药物的左旋多巴等效剂量平均为（414.13±147.49）mg[18]，其中16 例患者仅接受左旋多巴单药治疗，14 例患者接受多药联合治疗（例如：多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B 抑制剂和儿茶酚胺甲基氧位转移酶抑制剂等）。

2.2 日常生活活动能力、PD 相关临床功能和神经心理认知功能评估结果

第1 次与第2 次评估时的体质指数、ADL、PDQ39、HY 分级、MMSE、MoCA 和SF 测试评分的差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。尽管HY 分级未出现显著变化，但是约40%的PD 患者出现HY 分级的进展，其中10 例从1 级进展至2 级，1 例从2 级进展至3 级。

第2 次评估时的MDS-UPDRS Ⅲ和PF 测试评分较第1 次评估时显著升高（P＜0.001，P=0.017，表1），考虑可能与患者的重复学习能力有关。

30 例PD 患者中，16 例的药物治疗剂量维持不变，11 例的左旋多巴治疗剂量增加，3 例的左旋多巴治疗剂量减少。第2 次评估时的左旋多巴等效剂量（levodopa equivalent dose，LED）[18]较第2 次评估时轻度增加，但差异无统计学意义（P=0.058，表1）。

表1 30 例早期PD 患者的一般临床特征以及日常生活活动能力、PD 相关临床功能和神经心理认知功能（）

表1 30 例早期PD 患者的一般临床特征以及日常生活活动能力、PD 相关临床功能和神经心理认知功能（）

注：aWilcoxon 符号秩检验。

参数 第1 次评估（30 例）第2 次评估（30 例） P体质指数/（kg•m-2） 26.34±4.80 25.89±4.57 0.185 ADL 评分 89.33±11.43 90.33±8.50 0.522 PDQ-39 评分 60.90±18.58 59.87±21.28 0.629 LED/mg 414.13±147.49 457.80±169.28 0.058 HY 分级 1.67±0.66 1.90±0.55 0.090 MDS-UPDRS Ⅲ评分 16.20±12.12 22.73±15.41 ＜0.001 MMSE 评分 28.80±1.42 28.30±2.32 0.113 MoCA 评分 27.37±2.72 27.30±3.01 0.839 PF 测试评分 43.53±12.68 47.70±13.82 0.017a SF 测试评分 40.60±8.50 43.17±11.42 0.063

2.3 扫视眼动功能测试结果

PS 测试时，第2 次评估时的扫视范围较第1次评估时显著增加（P=0.037，表2）。AS 测试时，第2 次评估时的扫视持续时间较第1 次评估时显著缩短（P=0.027，表2）。校正年龄、HY 分级和各项量表评分等因素后，依然存在显著差异。第1 次与第2 次评估时的扫视潜伏期、峰值速度和AER 均无显著差异（P＞0.05，表2）。

表2 30 例早期PD 患者的扫视眼动功能测试结果（）

表2 30 例早期PD 患者的扫视眼动功能测试结果（）

注：aWilcoxon 符号秩检验。

参数 第1 次评估（30 例） 第2 次评估（30 例） P PS 测试潜伏期t/ms 211.94±41.01 213.35±41.70 0.776持续时间t/ms 51.77±7.14 51.19±6.48 0.424扫视范围/（°•s-1） 9.94±0.35 10.35±1.00 0.037峰值速度v/（°•s-1） 377.52±63.10 392.97±83.28 0.164 AS 测试潜伏期t/ms 396.83±104.21 379.03±105.56 0.150持续时间t/ms 71.13±28.51 62.93±22.91 0.027扫视范围/° 10.74±1.88 10.43±1.94 0.502峰值速度v/（°•s-1） 339.47±108.02 348.80±92.87 0.381 AER/% 52.97±25.74 54.48±20.44 0.627a

Pearson 线性相关分析结果显示，神经心理认知功能评分（包括MMSE、MoCA、PF测试和SF 测试）和MDS-UPDRS Ⅲ评分均与扫视潜伏期和AER 显著相关（表3）。以MDS-UPDRS Ⅲ评分作为病情评估标准时，发现启动AS 的潜伏期越长，扫视运动障碍越显著，并且不受认知功能的影响[r＝0.609（95%置信区间：0.054～0.111），P＜0.001]。

3 讨论

本研究前瞻性地对30 例早期PD 患者进行了180 d 的多维度评估和随访研究，分析病情进展情况与扫视眼动特征之间的关系，结果提示早期PD 患者在180 d 内即可出现明显的运动障碍进展，同时扫视眼动功能会出现不同维度特征的改变，AS 潜伏期的变化可能与功能障碍进展有关，并且是独立于患者的认知功能而出现。

既往研究显示，PD 患者的动眼神经控制环路相较于同年龄段的正常对照者已出现不同程度的受损[19]，这为在PD 运动障碍出现前及时识别症状的静息期并进行疾病修饰治疗提供了研究方向。然而，鉴于眼动测试在特殊设备需求和任务设定方面的差异，目前尚不清楚扫视眼动在PD发生和发展过程中的具体作用模式，尤其是在病理变化较为轻微的早期阶段，相关研究十分匮乏。有研究指出，早期PD 患者以及症状相关PARKIN基因携带者的眼动功能与年龄匹配的健康受试者相比均存在异常，主要表现为扫视不足和非目标性扫视抑制能力下降；而在认知功能正常的PD患者中，注意力依赖的扫视抑制的执行功能受到损害[20-21]。这项与大脑决策系统相关的扫视功能可以通过评估AS 的完成情况做出初步判断，而本研究纳入的早期PD 患者在180 d 随访期即出现AS 准确度的下降，进一步提示PD 患者扫视异常的出现时间可能早于运动障碍[22]。

在PD 早期，SC 功能尚存，但其具体机制不明，对不同扫视模式的影响尚待验证。通过对接受脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）外科手术的PD 患者进行扫视测试，发现在MDSUPDRS Ⅲ评分更低的进展期患者中，DBS 对扫视的改善作用更为明显，表现为潜伏期缩短以及扫视范围增加，AER 下降，可能提示SC 的代偿能力在不同的疾病分期对扫视功能的影响存在差异[23-24]。考虑到大多数研究纳入的都是接受药物治疗的慢性稳定期PD 患者，因此存在的混杂因素可能对结果产生影响。本课题既往选择早期PD患者进行左旋多巴反应性试验，结果显示在摄入左旋多巴后，PD 患者的平均PS 潜伏期显著延长，并且完成扫视的时间也显著增加[25]。本研究发现，早期PD 患者的扫视潜伏期与运动功能减退存在显著相关性，特别是AS 测试结果的变化更为明显，进一步提示PD 进展时，有更多的多巴胺能神经元通路受累，SC 的代偿机制受限，导致多项扫视特征受到影响，引发功能障碍。

GROSBRAS 等[26]对一组正常志愿者进行不同目标角度视觉诱导的扫视眼动测试，并且同期进行功能磁共振扫描，结果发现额叶和顶叶皮质不同区域的激活程度在执行角度不同的扫视任务时存在明显的空间分布差异。此前的一组灵长类动物实验也证实扫视目标离心角度差异与不同脑区的信号活化分布有关，特别是顶内沟外侧壁（lateral intraparietal area，LIP）。本研究中，早期PD 患者在180 d 随访期后出现明显的扫视角度变化，这可能是由于大脑皮质不同脑区多巴胺能神经元的退化程度存在差异，导致额叶和顶叶的激活程度分别发生改变，因而引起扫视幅度的变化。此外，由于日常生活中大多是小角度扫视，而早期PD 的疾病进展速度较快，且高级认知功能相对得以保留，因此可能导致以反射性扫视为主的PS 任务更易受累，这与既往研究[27]的发现相符。

本研究尚存在一些局限。首先，本研究的样本量和种族选择存在局限性；其次，由于多巴胺能药物也会对BG 产生影响，因此本研究的结果并不能完全反映PD 的病理生理机制与扫视功能的直接关联。为进一步研究PD 患者扫视功能特征的变化，需要扩大PD 各疾病分期样本的来源，并且结合当前的生物标志物和影像学技术，开展多维度验证；同时，继续完善PD 患者的随访研究，对不同疾病分期的扫视特征进行监测。

综上所述，通过使用头戴式红外眼动测试仪，能够无创、高效、准确地检测和分析早期PD 患者的扫视眼动功能。扫视眼动的特征可能随PD的疾病进展而发生不同的变化，因此通过监测扫视眼动功能可能有助于及时发现PD 进展并且追踪其进展过程。