陈杰 郑颖 廖琳 刘文瑞 郭玥 段连香 路建饶 叶景华

【摘 要】目的：觀察塞来昔布联合二黄膏外敷治疗瘀热阻滞型急性痛风性关节炎的临床疗效。方法：将140例急性痛风性关节炎患者按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组70例。在基础治疗的同时，对照组予塞来昔布胶囊每次200 mg，每日2次，口服;治疗组予塞来昔布胶囊每日200 mg，每日1次，口服，同时加用二黄膏局部外敷疼痛部位。2组均以7 d为1个疗程。在0，3，7 d采用疼痛视觉模拟评分法（VAS）评价疼痛情况，治疗前后检测红细胞沉降率（ESR）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4（LTB4）水平。结果：共有128例完成研究，其中治疗组65例，对照组63例。治疗组临床治愈36例，显效21例，有效5例，无效3例，总有效率为95.38%;对照组临床治愈14例，显效18例，有效18例，无效13例，总有效率为79.36%。2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。2组在治疗3，7 d时VAS评分较治疗前均有改善（P < 0.05），且治疗组优于对照组（P < 0.05）。治疗7 d后，2组ESR、MCP-1、MIF、IL-6、TNF-α、PGE2、LTB4较治疗前均有改善（P < 0.05），且治疗组改善程度优于对照组（P < 0.05）。结论：联合使用二黄膏局部外敷可以减少急性痛风性关节炎发作时塞来昔布的用量，同时提高缓解率，缩短疼痛缓解时间，减轻炎症反应，疗效优于单用双倍剂量的塞来昔布，且简单易用，值得临床推广。

【关键词】 痛风性关节炎;急性期;二黄膏;塞来昔布;瘀热阻滞型;临床疗效

Clinical Observation on Celecoxib Combined with Erhuang Ointment（二黄膏）in the Treatment of 65 Casesof Acute Gouty Arthritis of Static Heat Obstructing Type

CHEN Jie，ZHENG Ying，LIAO Lin，LIU Wen-rui，GUO Yue，DUAN Lian-xiang，LU Jian-rao，YE Jing-hua

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy of celecoxib combined with Erhuang ointment（二黄膏）in the treatment of acute gouty arthritis of static heat obstructing type.Methods：One hundred and forty patients with acute gouty arthritis were randomly divided into a treatment group and a control group，70 cases in each.On the basis of treatment，the control group was given celecoxib capsules（200 mg），twice a day;the treatment group was given them（200 mg），once a day，and external application of Erhuang ointment，7 days as a course of treatment for both groups.Visual analogue scale（VAS）was used to evaluate pain at the first，third and seventh days.Levels of erythrocyte sedimentation rate（ESR），monocyte chemoattractant protein-1（MCP-1），macrophage migration inhibitory factor（MIF），interleukin-6（IL-6），tumor necrosis factor-α（TNF-α），prostaglandin E2（PGE2）and leukotriene B4（LTB4）were detected before and after treatment.Results：A total of 128 cases completed in the study，including 65 cases in the treatment group and 63 cases in the control group.In the treatment group，36 cases were recovered，21 cases were markedly effective，5 cases were effective and 3 cases were ineffective，with a total effective rate of 95.38%;in the control group，14 cases were recovered，18 cases were markedly effective，18 cases were effective and 13 cases were ineffective，with a total effective rate of 79.36%.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.The VAS scores of the two groups were improved at the 3 and 7 days after treatment（P < 0.05），and the treatment group was better than the control group（P < 0.05）.

After 7 days of treatment，ESR，MCP-1，MIF，IL-6，TNF-α，PGE2 and LTB4 were improved in both groups（P < 0.05），and the improvement degree in the treatment group was better than that in the control group（P < 0.05）.Conclusion：Combined use of Erhuang ointment can reduce the dosage of celecoxib in acute gouty arthritis attack，improve the remission rate，shorten the pain relief time，and reduce the inflammatory reaction.The curative effect of the combination is better than single use of double dose of celecoxib，simple，easy to use and worthy of clinical promotion.

【Keywords】 gouty arthritis;acute stage;Erhuang ointment（二黄膏）;celecoxib;static heat obstructing type;clinical efficacy

痛风（gout）是尿酸盐沉积在关节所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关[1]。急性痛风性关节炎（acute gouty arthritis，AGA）是痛风最常见的首发症状，临床表现以关节红肿热痛，以及活动受限为主，严重者可出现关节畸形、肾脏损害等病症。上海市名中医叶景华教授出生于中医世家，早年毕业于上海中医学院，师从名医丁济万，他一直倡导中医外治技术在杂病中的应用，对于瘀热阻滞型AGA，创制二黄膏局部外敷，疗效显著。笔者在临床中运用塞来昔布联合二黄膏外敷治疗AGA患者，现总结报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2018年11月至2020年2月在上海市中医药大学附属第七人民医院肾病科痛风专病门诊就诊的AGA患者140例，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组70例。治疗组男66例，女4例;年龄31～68岁，平均（45.31±13.52）岁;病程1～3 d，平均（1.31±0.02）d。对照组男67例，女3例;年龄33～70岁，平均（47.32±12.45）岁;病程1～3 d，平均（1.44±0.03）d。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按照2015年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的痛风分类标准。

1.2.2 中医证型标准 按照《中医内科病证诊断疗效标准》[2]痛风瘀热阻滞型：关节红肿刺痛，局部肿胀变形，屈伸不利，肌肤色紫暗，按之稍硬，病灶周围或有块瘰硬结，肌肤干燥，皮色暗黧。舌质紫暗或有瘀斑，苔薄黄，脉细涩或沉弦。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医证型标准;②年龄18～60岁;③入组前，视觉模拟评分法（VAS）评分≥1分;③患者签署知情同意书，自愿参加试验。

1.4 排除标准 ①合并心脑血管、肝肾功能、造血系统、活动性消化道出血或其他严重疾病者;②有免疫性疾病者;③晚期关节重度畸形、僵硬者;④由于精神障碍不能充分知情同意者;⑤过敏体质者;⑥妊娠或哺乳期妇女;⑦局部皮肤破损者。

2 方 法

2.1 治疗方法 基础治疗：严重时卧床休息，抬高患肢;低嘌呤饮食，禁止饮酒;飲水足量。对照组在基础治疗上予塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司，生产批号DA7672，规格200 mg），每次200 mg，每日2次，口服。治疗组在基础治疗上予塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司，生产批号DA7672，规格200 mg），每次200 mg，每日1次，口服;同时加用二黄膏局部外敷疼痛部位，每次外敷4 h，每日换药2次。二黄膏制备方法：黄栀子、生大黄、红花、丁香、肉桂、芒硝，按4∶5∶2∶1∶1∶5比例打粉，以甘油调成糊状。使用时，将二黄膏均匀摊于纱布上，厚约3 mm，贴于患处。2组疗程均为7 d。

2.2 观察指标 分别在治疗前和治疗7 d时检测

2组患者红细胞沉降率（ESR）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4（LTB4）。分别在治疗前和治疗3，7 d时判定疼痛VAS评分。VAS评分要求患者在10分制的标尺上进行疼痛自评，用0～10代表不同程度的疼痛，0分为无痛，10分为剧痛。

2.3 疗效评定标准 按照《中药新药临床研究指导原则》中疗效评定标准[3]。临床治愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少70%～ < 95%。有效：中医临床症状、体征均有改善，证候积分减少30%～ < 70%。无效：中医临床症状、体征均无明显改善，证候积分减少 < 30%。

2.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

在研究过程中，对照组5例、治疗组2例因疼痛不能忍受改用激素治疗予以剔除，另有对照组2例、治疗组3例失访。结果共有128例完成研究，其中治疗组65例，对照组63例。

3.1 2组患者临床疗效比较 治疗组总有效率为95.38%，对照組总有效率为79.36%，2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

3.2 2组患者治疗前后VAS评分比较 治疗3，7 d后，2组VAS评分较治疗前均有改善（P < 0.05），且治疗组优于对照组（P < 0.05）。见表2。

3.3 2组患者治疗前后ESR、MCP-1、MIF、IL-6、TNF-α、PGE2、LTB4比较 治疗7 d后，2组ESR、MCP-1、MIF、IL-6、TNF-α、PGE2、LTB4较治疗前均有改善（P < 0.05），且治疗组改善程度优于对照组（P < 0.05）。见表3。

4 讨 论

痛风是由于嘌呤代谢紊乱，以高尿酸血症、AGA反复发作、痛风石沉积、慢性痛风性关节炎和关节畸形、肾实质性病变和尿酸石形成为特征的病症[4]。AGA首要治疗目标是尽早（24 h以内）予以抗炎止痛[1]，主要药物有非甾体抗炎药（NSAIDs）、秋水仙碱和糖皮质激素。但实际临床应用往往会出现疗效不一的情况，且这3类药物常出现消化道症状、肝肾功能受损等不良反应，尤其是增大剂量后更容易出现，限制了临床应用，所以患者往往会寻求中医药治疗。

“痛风”之名始于金元，朱丹溪在《格致余论·痛风论》云：“痛风者，四肢百节走痛，方书谓之白虎历节风证是也。”对于痛风的病因病机，中医的认识是一个循序渐进的过程。《素问·痹论篇》中云：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为著痹也。”认为本病由感受外邪而发。《金匮要略》则记载：“少阴脉浮而弱，弱则血不足，浮则为风，风血相搏，即疼痛如掣。”提出肝肾不足、气血亏虚是发病的内在因素，风寒湿邪是致病的外在因素，同时又云：“盛人脉涩小，短气，自汗出，历节疼，不可屈伸，此皆饮酒汗出当风所致。”认识到饮酒是发病的一大诱因。朱丹溪《格致余论》云：“彼痛风者，大率因血受热已自沸腾，其后或涉冷水，或立湿地，或扇取凉，或卧当风。寒凉外搏，热血得寒，污浊凝涩，所以作痛，夜则痛甚，行于阴也。”认为本病由于体内本有热邪郁积，再感受风寒湿后而发。张景岳《景岳全书》云：“自内而致者以肥甘过度……而日见肿痛。”认为痛风的发作与进食膏粱厚味有关。现代医家认为，痛风病因病机主要由于先天不足，正气亏虚，经脉失养;或湿浊排泄减少，留滞经脉;或脾运失司，痰浊凝滞关节;或感受外邪，邪痹经脉，气血运行不畅，致关节、筋骨、肌肉疼痛、肿胀、红热、麻木、重着、屈伸不利而成本病[4]。

叶景华教授从医70余年，善于肾病及杂病的治疗。他认为，痛风病虽有内在因素，但其急性发作主要还是由于风寒湿热之邪侵入络脉、肌肉关节，导致血瘀、痰浊滞留，经脉不通，不通则痛，故临床可见肌肉、关节疼痛，病久瘰块形成则关节畸形。在治疗上叶景华教授提出，当以祛风化瘀利湿为主要原则，采用威灵仙、卫矛、制大黄、虎杖、萆薢等药物为基本方加减[5]。此外，除了内服，叶景华教授特别注重外用药物的运用;他认为外用药物操作简单、效果显著且无不良反应，可以直接作用于疼痛部位，使药物快速被肌肤吸收，更有助于急性症状红肿热痛的控制。叶景华教授根据痛风性关节炎急性发作时的特点，创制了二黄膏局部外敷法。二黄膏方中黄栀子凉血解毒、清热利湿，生大黄泻火通便、破积行瘀，两者合用，清热解毒、消肿止痛，共为君药。现代药理研究证实，栀子有降尿酸作用，其机制主要是有效成分栀子苷和西红花苷-Ⅰ对黄嘌呤氧化酶（XOD）的活性产生抑制作用[6]。大黄提取物能降低小鼠血清尿酸水平和肝脏中XOD活性[7]，大黄有效成分大黄酸能抑制炎症靶向蛋白p38、PI3K7、JAK2，进而阻碍炎症信号传递影响下游蛋白的表达，发挥抗炎作用[8]。芒硝清热解毒、活血化瘀、散结消肿，是为臣药，研究表明，芒硝外敷可加快淋巴循环，增强网状内皮细胞吞噬功能，减少局部白细胞浸润，减轻炎性反

应[9]。红花活血化瘀，是为佐药，现代药理研究表明，红花黄素通过抗氧化作用、调节一氧化氮合成、拮抗血小板活化因子和调节免疫应答等途径发挥抗炎作用，同时红花黄素还具有改善微循环、镇痛和抑制关节软骨退行性改变的作用[10]。肉桂温通经脉、增强活血，亦为佐药，肉桂醛是肉桂的主要成分，体外实验表明，肉桂醛能够抑制Toll样受体4

的寡聚化，下调环氧合酶-2、β干扰素的表达，亦能够抑制IL-1M诱导的炎症反应[11]。丁香性温，其有效成分丁香苷能明显抑制佐剂性关节炎大鼠继发性足肿胀，恢复IL-1β、TNF-α水平，减轻炎症反应[12];另外，丁香挥发油中有效成分丁香酚类化合物可以使蛋白质变性，能够影响细胞膜磷脂，从而改变细胞膜磷脂的渗透性，促进药物从皮肤吸收，故为使药。

塞来昔布是《2016中国痛风诊疗指南》[1]推荐治疗痛风的非甾体抗炎药，虽然不良反应少，但仍会引起皮疹、消化道出血、心律失常等不良反应;尤其对于肾功能损伤的患者，需要根据肾小球滤过率减量服用或者禁用。本研究采用每日200 mg总剂量塞来昔布联合二黄膏局部外敷与单用每日400 mg总剂量塞来昔布比较，结果显示，治疗组7 d后总有效率优于对照组（P < 0.05），且治疗组在3，7 d时疼痛VAS评分明显低于对照组（P < 0.05）;与对照组比较，治疗组症状在7 d内得到迅速缓解。而从治疗前后炎症指标ESR、MCP-1、MIF、IL-6、TNF-α、PGE2、LTB4来看，治疗组炎症状态的缓解情况也优于对照组。综上所述，使用二黄膏局部外敷治疗AGA可以减少塞来昔布的用量，同时提高缓解率，缩短疼痛缓解时间，减轻炎症反应，疗效优于单用双倍剂量的塞来昔布;且由于是外用药物，二黄膏在胃肠道反应、肝肾损害、心血管事件等方面的风险较小，简单易用，值得临床推广。

参考文献

[1] 中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南[J].浙江医药，2017，39（12）：1823-1832.

[2] 中華人民共和国中医药行业标准.中医内科病证诊断疗效标准[J].辽宁中医药大学学报，2017，19（3）：224.

[3] 国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：110.

[4] 王承德，沈丕安，胡荫奇.实用中医风湿病学[M].北京：人民卫生出版社，2015：583-594.

[5] 孙建明.叶景华治疗痛风经验[J].上海中医药杂，2009，43（8）：8-9.

[6] 朱继孝，李雪溦，曾金祥，等.栀子中有效成分对A549细胞XOD活性及其mRNA表达的影响研究[J].中医药通报，2015，14（1）：65-68.

[7] 周杰芳，范海珠.生姜配伍大黄抗高尿酸血症实验研究[J].中国生化药物杂志，2017，37（8）：9-10.

[8] 徐佑东，张艳，孟宪丽，等.基于反向对接法的大黄酸抗炎作用的分子机制研究[J].四川生理科学杂志，2016，38（1）：1-4.

[9] 田颖，吴绍萍，李飞燕，等.肿意膏外敷法治疗痛风性关节炎急性期的疗效观察[J].临床护理实践与研究，2016，13（21）：114-115.

[10] 张宇，郑为超.红花黄素抗炎作用机制研究概况[J].江苏中医药，2010，42（9）：77-79.

[11] CHEN YF，WANG YW，HUANG WS，et al.Trans-cinnamaldehyde，an essential oil in cinnamon powder，ameliorates cerebral ischemia-induced brain injury via inhibition of neuroinflammation through attenuation of iNOS，COX-2 expression and NF-κB signaling pathway[J].Neuromol Med，2016，18（3）：322.

[12] 李媛，张洪泉.丁香苷对大鼠佐剂性关节炎的治疗作用及其机制[J].药学学报，2010，45（8）：1006-1011.

收稿日期：2020-09-19;修回日期：2020-11-05