陈思宇，上官若男，陈 敏，曲雅倩，孙景权*

新型冠状病毒肺炎是一种传染性极强的疾病，能够通过飞沫、接触等途径迅速传播（Lai et al.，2020；Zhu et al.，2020）。目前此病毒性肺炎在全球范围内大规模流行，因此保证机体免疫系统功能正常显得尤为重要。免疫系统是人体抵御病原体入侵的主要防御系统，如果其防御功能下降，机体患病率将大幅上升（Scully et al.，2017）。

近年来，运动对免疫系统功能的影响愈发受到关注。研究发现，中等强度运动能够改善免疫系统功能（Pedersen et al.，2016；Simpson et al.，2015；Valencia-Sánchez et al.，2019）。而大强度运动则会对机体免疫功能造成损伤并形成免疫抑制，出现免疫开窗期（Simpson et al.，2015，2016，2020；Svendsen et al.，2016；Walsh，2018）。此类现象或与机体负反馈调节机制有关，即受控部分对控制部分产生抑制作用。为有效避免或缓解运动性免疫抑制，本研究将综述并归纳运动性免疫抑制的可能负反馈机制与有效缓解措施。

1 运动性免疫抑制的临界运动负荷

如前所述，运动性免疫抑制的出现具有强度依赖性（Campbell et al.，2018）。且不同持续时间的运动后免疫抑制发生率亦具有显著差异（Joisten et al.，2019；Shaw et al.，2018）。因此，本文试图阐述不同强度、不同时长的运动对免疫系统功能的影响，并总结引发运动性免疫抑制的临界运动强度与临界运动时长。

1.1 中等强度运动后的免疫功能

动物实验结果表明，持续时长适宜的中等强度运动能够增强免疫系统功能。Pedersen等（2016）发现，自愿跑台跑步运动能够增加小鼠免疫细胞（如自然杀伤细胞）的数量。Durigon等（2018）则通过持续60 min的有氧跑训练方案成功降低了小鼠铜绿假单胞菌感染风险，且此运动方案对应的运动强度约为50% V.O2max（Calegari et al.，2018）。还有研究发现，以50%O2max强度持续运动40 min能够促进脾脏细胞增殖，且以55%O2max强度持续跑步60 min亦能改善小鼠交感神经系统及免疫系统功能（Calegari et al.，2018；Kruk et al.，2020；Valencia-Sánchez et al.，2019）。

人体研究也得到了类似的结论。例如，董毅等（2020）通过归纳汇总相关文献发现，中等强度运动能够使免疫细胞（如自然杀伤细胞）在机体内分布更加广泛，其功能也将持续性增强。娄虎等（2020）则发现，重大疫情后可能出现心理应激，这种心理应激将导致机体免疫力下降，而中等强度运动能够缓解这种心理应激，进而增强机体免疫力。

笔者对不同运动形式的中等强度运动进行整理后也得到了类似的结果，即中等强度的周期性运动项目能够增强免疫系统功能。Bartlett等（2017）让健康久坐的成年人以70%最大心率的强度进行功率自行车训练30～45 min，并在运动结束后间隔两天观测其免疫相关指标，结果显示，运动者中性粒细胞活性、单核细胞吞噬率和单核细胞氧化爆发率均得到改善，而运动者心率达70%最大心率时对应的摄氧量水平约为56%O2max（王荣辉等，2001）。Nieman等（2005）则让受试者以60%～65% V.O2max强度步行30 min，并在运动停止后采集血样进行检测，结果显示，该运动方案能够显著增加运动者自然杀伤细胞数量。中等强度球类运动亦能产生相似的效果。研究发现，中等强度的网球运动能够显著提高老年人体内血清免疫球蛋白G的含量（杨海兵，2007）。苗文庄等（2007）的研究结果表明，中等强度的乒乓球训练能够提高男性大学生机体免疫力。近年来，中等强度静态类运动（如太极、八段锦等）在世界范围内逐渐成为研究热点。研究发现，每天进行1 h太极运动能够显著增强参与者体内抗氧化酶活性，并提高免疫力（Niu，2016）。孙晓静等（2020）发现，八段锦训练28 min联合有氧踏车训练30 min能够明显改善手术后患者的焦虑、抑郁情绪。而焦虑、抑郁情绪通常能够造成机体免疫力下降，使机体更易受到病毒侵袭（娄虎等，2020）。此外，八段锦联合有氧踏车训练除能够通过改善负面情绪，进而增强免疫力之外，亦能够增强运动者的心肺功能（孙晓静等，2020），肺功能增强显然对新冠肺炎的防治具有重要意义。而持续时间过长的中等强度运动则常常适得其反。Bishop等（2009）研究发现，以60%O2max的强度进行120 min跑步运动后，T细胞增殖迁移能力显著下降，提示机体免疫力降低。Smith等（2011）也发现，以60%O2max的强度进行120 min运动能够抑制T细胞介导的免疫应答。Diment等（2015）亦发现，60%O2max强度、持续120 min的运动干预方案能够使运动者的免疫功能受到抑制。

1.2 大强度运动后的免疫功能

大强度运动后机体免疫功能通常受到抑制，并形成免疫开窗期（图1）。有研究发现，血乳酸浓度达3.7 mmol/L且心率达89%最大心率的大强度运动能够导致高水平运动员呼吸道疾病患病率显著升高（Svendsen et al.，2016）。Hellard等（2015）对游泳运动员进行了为期4年的研究后发现，当运动强度达到60%最大强度时运动员感染传染病的风险将增加至50%～70%。若长期在上一次运动后的开窗期内进行下一次运动，则会对机体免疫功能造成持续性损伤（图2）。

图1 大强度运动后机体免疫力变化趋势Figure 1.The Variation Trend of Immunity after Intense Exercise

图2 开窗期内进行运动对机体免疫力的影响Figure 2.The Effect of Exercising during the Open-window Period on Immunity

不同持续时间的大强度运动能够对免疫功能造成不同影响，且持续时间较长的大强度运动更容易引起运动性免疫抑制。例如，运动时长超2 h的递增负荷运动能够消耗体内大量糖原，导致中性粒细胞对糖原的需求不能被完全满足，从而损伤中性粒细胞功能（Shi et al.，2019）。Shaw等（2018）发现，以75%O2max强度持续运动超100 min后，分泌γ-干扰素的免疫细胞数量显著减少。

然而，持续时间较短的大强度运动不仅不会导致免疫抑制，反而能够改善免疫系统功能。例如，运动持续时长不超过30 min的高强度间歇运动后，中性粒细胞吞噬能力增强，中性粒细胞超氧化物歧化酶活性升高，血清白细胞介素-8水平升高（Ottone et al.，2019）。Joisten等（2019）发现，持续时长约30 min的高强度横跳运动后2 h和4 h白细胞计数均显著上升。相类似，持续时长不超过30 min的70%最大负荷抗阻练习后，白细胞计数显著上升（Souza et al.，2019）。因此，如需进行大强度运动，将运动时长控制在30 min内或能避免运动性免疫抑制。

基于以上研究结果可知，一般而言，中等强度运动能够增强免疫系统功能。随着运动强度提升，免疫系统或因运动强度过大受到损伤，进而形成运动性免疫抑制。形成运动性免疫抑制的临界运动强度可能处于60%O2max强度附近，因此，不超过60%O2max强度且持续时长约1 h的运动方案可能值得推荐。此外，如需进行大强度运动，将运动时长控制在30 min内或能够有效避免运动性免疫抑制（图3）。

图3 不同强度及不同持续时长的运动对免疫系统的影响Figure 3.The Effects of Exercise of Different Intensity and Duration on Immune System

2 运动性免疫抑制的可能负反馈机制

进行大强度运动可能造成细胞损伤和运动器官损伤（如肌肉损伤等），进而引发炎症反应（Grabs et al.，2017；Ohlsson et al.，2020）。研究发现，以 70% V.O2max强度持续运动1 h后，炎症因子表达显著上调（Ulven et al.，2015）。炎症的出现意味着对免疫系统的调动，即免疫系统的激活，因此运动开始后免疫系统功能出现短暂提升（Schlagheck et al.，2020）。而运动停止后免疫系统功能快速下降，这可能是机体负反馈调节的结果。为明确免疫抑制与负反馈调节的联系，本文归纳汇总出参与运动性免疫抑制的负反馈通路，从而探究运动性免疫抑制的可能负反馈机制及潜在分子靶点。

2.1 TCR-P38负反馈机制

T细胞受体（T cell receptor，TCR）是T细胞表面识别抗原的分子，在特异性免疫中发挥重要作用。研究发现，TCR信号通路中所必需的激酶ZAP-70能够激活P38，而P38能够磷酸化其上游酪氨酸激酶ZAP-70的thr293苏氨酸残基，从而减少TCR信号复合物的数量与寿命，进而阻碍T细胞的免疫应答（Torchia et al.，2018）。

P38是一种蛋白激酶，系丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的亚类之一。Chen等（2017）发现，抑制P38蛋白能够提升小鼠在免疫应答中产生干扰素的能力。Lanna等（2017）发现，65岁以上老年人与16～20月龄老年大鼠体内T细胞的P38复合物Smac生成量均显著上升，且通过破坏Smac能够增强其T细胞的免疫应答能力。而运动锻炼能够调节P38蛋白。Ludlow等（2017）发现，大强度运动能够造成P38的激活；相反中等强度有氧运动能够抑制P38的活性（Cardoso et al.，2017）。因此P38是运动性免疫抑制形成的负反馈调节机制中值得研究的分子靶点。

2.2 MAPK-DUSP负反馈机制

双特异性磷酸酶（dual specificity phosphatase，DUSP）是一类能够使酪氨酸残基与丝氨酸/苏氨酸残基脱磷酸的酶分子，其在信号传递中发挥重要作用。研究表明，DUSP亦参与炎症反应，是免疫系统的重要组成部分（Lang et al.，2019）。免疫反应过程中模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）能够通过激活MAPK诱导形成DUSP，而形成的DUSP亦能够使MAPK去磷酸化，从而抑制DUSP自身的生成，进而形成免疫负反馈（Arthur et al.，2013）。

因此DUSP对免疫系统具有增强和削弱的双重作用。对DUSP的不同亚型进行汇总分析后发现，DUSP1、DUSP5能够抑制免疫系统功能。例如，Wang等（2016）研究发现，敲除DUSP1基因能够提升自噬作用相关激酶活性。而DUSP5能够特异性地使ERK去磷酸化，其在骨髓细胞中受到巨噬细胞刺激因子调节后上调，降低MAPK中的ERK1/ERK2活性后，抑制DUSP的形成，进而抑制免疫系统功能（Lang et al.，2019）。目前DUSP影响免疫功能的机制研究尚不完善，且有研究发现，大强度运动后即刻 DUSP5、DUSP1表达增加（Abbasi et al.，2014；Pourteymour et al.，2017）。因此DUSP1、DUSP5是运动性免疫抑制形成的负反馈调节机制中值得研究的分子靶点。

2.3 干扰素-STAT1负反馈机制

II型天然淋巴细胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2s）是非特异性免疫的重要参与者，在免疫应答、代谢平衡及应对组织损伤中均发挥重要作用（Kabata et al.，2018）。免疫应答过程中ILC2增殖导致其分泌的细胞因子增多，其中包括干扰素。干扰素对免疫功能的影响较为复杂。研究发现，干扰素能够以STAT1依赖的方式抑制ILC2细胞功能，从而抑制免疫系统功能（Moro et al.，2016）。

信号传导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）是一种能与DNA结合的蛋白质家族，当STAT被磷酸化后能够与靶基因启动子序列特定位点结合，促进其转录。STAT1通过诱导干扰素引起的转录响应成为固有免疫系统的重要组成部分。研究发现，给予大鼠STAT1磷酸化位点转基因处理后，干扰素将无法引起其靶细胞的转录响应（Majoros et al.，2016）。此外，运动锻炼与STAT1亦存在密切联系。长时间大强度间歇抗阻运动能够导致STAT1水平显著升高（Gonzalez et al.，2016）。以上研究结果均为将STAT1作为缓解运动性免疫抑制的分子靶点进行研究提供了事实支撑。

2.4 Foxp3-IL2负反馈机制

白介素2（interleukin-2，IL-2）主要由T细胞产生，并能维持其存活、促进其增殖。IL-2在改善效应T细胞功能的同时也激活Foxp3＋Treg细胞，而Foxp3＋Treg细胞能够分泌转录因子叉头框蛋白 3（forkhead box p3，Foxp3），从而抑制IL-2表达和效应T细胞功能（Shameli et al.，2013；Smith et al.，2008）。

Foxp3是一种抑制机体免疫功能的转录因子。Tai等（2019）敲除大鼠Foxp3基因后发现，其免疫球蛋白、白介素-4、γ-干扰素水平均升高，且滤泡辅助性T细胞和发生中心B细胞均增多。而Foxp3过表达则产生相反的效果，Li等（2018）发现，Foxp3在胃肿瘤中表达显著升高，且胃肿瘤Foxp3水平与肿瘤浸润、肿瘤的淋巴结转移程度均呈正相关。此外，Foxp3与运动锻炼密切相关。研究发现，大强度运动能够导致Foxp3水平显著上升（Lovinsky-Desir et al.，2017；Raygan et al.，2017）。因此，Foxp3 是缓解运动性免疫抑制值得研究的分子靶点。

2.5 低血糖环境-Tregs负反馈机制

T细胞在免疫应答中扮演重要角色，其接受刺激后能够分化为不同T细胞亚型，其中调节性T细胞（regulatory cells，Tregs）能够抑制免疫系统功能，从而形成免疫抑制的负反馈机制（Petrillo et al.，2015）。研究发现，低血糖环境是Treg细胞的适宜环境（Siska et al.，2015）。因此低血糖环境或能够抑制免疫功能，且血糖可能是免疫抑制中的重要分子之一。

关于血糖与免疫功能的最新研究结果表明，充足的血糖供应能够改善免疫系统功能。Sabioni等（2020）通过高β-葡聚糖饮食提高幼年鱼血糖水平，并对其接种嗜水气单胞菌后发现，高血糖幼年鱼白细胞呼吸活动强于对照组，且高β-葡聚糖饮食组淋巴细胞迁移增加。此外，进行大强度运动时，由于下丘脑、胰高血糖素等的作用，体内肝糖原分解，脂肪等非糖物质糖异生，使血糖水平上升，且大强度运动导致的胰岛素敏感性增强能够持续24～48 h，因此在大强度运动后血糖含量急剧下降（Cartee，2015）。如前所述，血糖下降将导致Treg细胞功能增强，进而抑制免疫系统功能。这些研究结果均为将血糖作为缓解运动性免疫抑制的分子靶点提供事实支撑。

2.6 CTLA-4-T细胞负反馈机制

细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4）又名CD152，是T细胞上的一种跨膜受体。研究表明，免疫应答中T细胞表面受体TCR被激活后，能够导致CTLA-4高表达，CTLA-4与CD28竞争配体后抑制T细胞的活性，从而完成负反馈调节（Rowshanravan et al.，2018）。且研究发现，敲除CTLA-4基因能够促进小鼠肿瘤细胞凋亡并增加其体内免疫因子含量（Shi et al.，2017），再次证实CTLA-4具有抑制免疫系统功能的作用。目前运动锻炼对CTLA-4表达水平的影响尚不明确，仍需进一步研究。

综上所述，运动性免疫抑制形成的负反馈机制包括TCR-P38负反馈机制、MAPK-DUSP负反馈机制、干扰素-STAT1负反馈机制、Foxp3-IL2负反馈机制、低血糖环境-Tregs负反馈机制和CTLA-4-T细胞负反馈机制等（图4）。

图4 运动性免疫抑制形成的可能负反馈机制Figure 4.The Possible Negative Feedback Mechanism of Exercise-induced Immunosuppression

3 免疫抑制相关分子的调节因素

如前所述DUSP、STAT1、Foxp3、CTLA-4等分子均在负反馈导致的免疫抑制中发挥重要作用，对这类分子进行干预可能会影响免疫系统相关功能。但何种干预能够对这类分子产生何种影响目前仍有待明确。本文归纳汇总出能够影响此类分子的较易实施的干预手段如下。

3.1 运动负荷与免疫抑制相关分子

不同负荷的运动能够使免疫抑制相关分子产生规律的变化。研究发现，持续时长超过60 min的大强度运动后即刻DUSP5表达增加（Pourteymour et al.，2017）。Abbasi等（2014）发现，半程马拉松力竭运动能够导致DUSP1表达显著上调。Khadir等（2015）发现，持续时长约50 min的中等强度有氧运动能够下调DUSP1表达水平。Gonzalez等（2016）发现，以大于70%1 RM的强度持续运动超过30 min后即刻STAT1水平显著升高。Lovinsky-Desir等（2017）发现，儿童进行持续时长至少60 min的大强度运动后，Foxp3基因启动子甲基化显著降低，这将导致Foxp3表达水平上调。Raygan等（2017）对局部缺血性心脏病患者进行次极限强度运动干预后发现，其Foxp3表达水平显著上升。由上述研究结果可知，持续时长超过30 min的大强度运动通常能够使免疫抑制相关分子向免疫抑制的方向转化，而持续时长不超过1 h的中等强度运动则能够下调免疫抑制相关分子的表达（表1）。

表1 运动负荷与免疫抑制相关分子Table 1 Association Between Exercise Load and Molecules Related with Immunosuppression

3.2 睡眠质量与免疫抑制相关分子

睡眠质量能够使免疫抑制相关分子产生规律的变化。Hoffmann等（2013）研究发现，睡眠质量降低与DUSP1表达上调呈显著正相关。Irwin等（2015）发现，睡眠不足能够导致STAT1蛋白激活。Liu等（2020）发现，具有睡眠障碍的癌症患者Foxp3表达显著升高，且Foxp3水平与患者存活时长呈负相关。此外，一项基于奥运会参赛运动员的研究发现，赛期运动员中睡眠障碍率高达49%，且睡眠质量与疾病患病率呈显著负相关（Drew et al.，2017）。因此，低质量的睡眠或能够使免疫抑制相关分子向免疫抑制的方向转化，进而抑制免疫系统功能。然而，关于睡眠与运动性免疫抑制关系的研究较为匮乏，未来研究需对其予以关注，从而得出改善运动性免疫抑制的推荐睡眠方案。

3.3 饮食与免疫抑制相关分子

不同饮食方案能够对免疫抑制相关分子产生不同的影响。Ajabnoor等（2017）通过分析斋月禁食人群生化指标发现，禁食导致其DUSP1表达水平显著上调。Nukitrangsan等（2012）的研究结果表明，在小鼠饲料中添加滨海前胡能够显著降低肝脏DUSP1水平。Seo等（2017）发现，摄入富含沙克乳酸杆菌的食品后STAT1蛋白水平下降，从而改善炎症性肠病。另有研究发现，癫痫患者CTLA-4表达水平在经过生酮饮食干预后显著提升（Ni et al.，2016）。Lussier等（2016）则得出与之相反的结果，对小鼠采取生酮饮食干预后发现其CTLA-4水平显著降低。由上述研究结果可知，外源性补充营养补剂能够降低免疫抑制因子含量，进而达到缓解运动性免疫抑制的效果（表2）。然而，饮食对免疫抑制相关分子的具体作用尚未明确，需进一步研究。

表2 饮食与免疫抑制相关分子Table 2 Association Between Diet and the Molecules Related with Immunosuppression

本研究从个体层面归纳汇总不同饮食方案对机体免疫功能的影响。首先，研究发现，果蔬中含有大量能够缓解运动性免疫抑制的营养物质。水果富含的维生素C能够提高免疫系统功能，Liugan等（2019）发现，每天摄入至少200 mg的维生素C可以降低呼吸道感染的风险，这可能归因于维生素对中性粒细胞存活、增殖、分化的影响。Hurst等（2019）研究发现，运动前服用3.2 mg/kg花青素提取物BAE能够缓解循环中性粒细胞减少。Prasertsri等（2019）发现，在4周内以3.5 mL/kg/天的剂量摄入腰果梨汁能够导致大强度（85% V.O2max）运动后白细胞和中性粒细胞计数增加。其次，富含益生菌的食品亦能够增强运动后的免疫功能。Mijan等（2018）研究发现，摄取具有肠道生物活性的功能性食品能够增强免疫系统功能。Vaisberg等（2019）发现，马拉松跑前30天每天摄入含400亿干酪乳杆菌的发酵牛奶能够显著提升运动后唾液中的分泌型免疫球蛋白A水平，且运动后鼻粘膜中性粒细胞浸润显著降低。此外，研究表明，低能量饮食能够导致免疫力下降（Walsh et al.，2011）。Abd等（2018）发现，包含有氧训练和饮食控制的减肥计划能够导致训练者中性粒细胞总数、单核细胞、CD3、CD4和CD8细胞计数显著降低。因此，通过增加饮食结构中果蔬占比、增加益生菌摄入量以及保证总能量摄入均能够缓解运动性免疫抑制。

4 结论

运动性免疫抑制形成的负反馈机制包括TCR-P38负反馈机制、MAPK-DUSP负反馈机制、干扰素-STAT1负反馈机制、Foxp3-IL2负反馈机制、低血糖环境-Tregs负反馈机制和CTLA-4-T细胞负反馈机制等，且DUSP、STAT1、Foxp3、CTLA-4等均为缓解运动性免疫抑制值得研究的分子靶点。

此外，避免或缓解运动性免疫抑制的可行方案如下。首先，应提倡中等强度运动，并减少大强度运动时间。其次，低质量睡眠能够导致免疫抑制负反馈调节相关分子表达水平向免疫抑制的方向变化，因此应保证高质量睡眠以缓解运动性免疫抑制。最后，饮食与运动性免疫抑制关系密切，通过增加饮食结构中果蔬占比、增加益生菌摄入量以及保证总能量摄入可能能够缓解运动性免疫抑制。

综上所述，通过控制运动强度与运动时长、保证睡眠质量、优化饮食方案等手段均能够提高运动后免疫系统功能，从而达到通过运动锻炼手段提升免疫力，进而有效防控新冠肺炎疫情的目的。