贾玉艳

天津市武清区第二人民医院 (天津 301725)

急性缺血性脑卒中是脑卒中最常发生的一种类型，多因局部脑组织区域缺氧、缺血坏死所引发，且发生时间并不统一，患者发病后以无力、肢体麻木与头昏等症状为主要表现，30 d内病死率为2.3%～3.2%[1]。目前，临床医护人员对急性缺血性脑卒中患者的处理以早期诊治、预防再发及康复为主要原则，其常用的方法为抗凝治疗，即通过挽救缺血半暗带的方式改善病情，避免再灌注损伤，改善预后。阿加曲班是抗凝治疗的常用药物，属于小分子直接凝血酶抑制剂，给药后可迅速结合凝血酶，抑制凝血酶活性，从而抑制血栓的延长，间接促进血栓溶解，改善病情。本研究首先分析阿加曲班的药理学特性，同时对其在急性缺血性脑卒中患者治疗中的应用进行分析。

1 阿加曲班的药理学特性

阿加曲班是常用于治疗脑血管疾病患者的抗凝药，也是直接凝血酶抑制剂中化学合成的小分子制剂的代表药物。阿加曲班可与凝血酶活性位点进行可逆性结合，从而抑制凝血酶催化及其诱导的反应而发挥抗凝血作用，具体的药理学特性主要包括如下几点：(1)阿加曲班是一种选择性的凝血酶抑制剂，对凝血酶具备高度亲和性，同时对其他丝氨酸蛋白酶抑制作用小；(2)阿加曲班分子量小，可以通过血栓栅栏进入到血栓内部，对已结合纤维蛋白的凝血酶进行灭活；(3)阿加曲班半衰期短，仅为39～51 min，并具备剂量耐受性良好等特点，停药后患者的凝血参数一般在2～4 h后恢复到基线水平，且在一定剂量范围内使用不良反应发生率低；(4)对内皮细胞功能进行调节，进而下调引发炎症、血栓的细胞因子；(5)抑制凝血酶介导的血管收缩作用，改善侧支循环，防止患者远端小血管堵塞[2]。

2 阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中患者的临床研究

2.1 阿加曲班的临床疗效

虽然，急性缺血性脑卒中患者入院后以溶栓治疗为首选手段，但部分患者发病至入院时间已超过溶栓时间窗，或少数患者在溶栓治疗后梗死复发。随着研究力度的不断加大，抗凝治疗急性缺血性脑卒中患者的疗效引起了临床的高度关注，尤其是阿加曲班作为抗凝血酶抑制剂，对血凝块的结合具有抑制作用，并且有利于溶解凝血酶，目前已在急性缺血性脑卒中患者抗凝治疗中得到广泛应用。据相关研究报道，40例急性缺血性脑卒中患者应用阿加曲班治疗，结果显示患者总有效率达82.50%，且BI评分显著提升，说明阿加曲班应用于急性缺血性脑卒中患者的疗效显著[3]。分析得出这一结果的原因，阿加曲班静脉给药后易透过患者血脑屏障，抑制血栓凝血酶与血液循环，促进抗凝作用的充分发挥，使患者脑血流与脑组织神经功能得以改善。

2.2 阿加曲班对神经功能的影响

抗凝血酶作用是阿加曲班具备的主要药理特性，其抗凝血作用可对凝块结合凝血酶进行可逆性抑制，使血小板-白细胞的聚集、血小板表面P-选择素的表达得以降低，为侧支循环的建立创造有利条件，辅助改善患者的神经功能。在相关研究中，134例急性缺血性脑卒中患者采用阿加曲班治疗，结果显示，患者治疗30 d后，美国国立卫生研究院卒中量表评分显著低于治疗前，说明该药物在改善急性缺血性脑卒中患者神经功能上效果理想，可能是阿加曲班可抑制患者血管粥样硬化，促进血小板活性，改善脑血管血流动力学，在一定程度上提高了患者的神经功能[4]。

2.3 阿加曲班对血小板功能的影响

急性缺血性脑卒中患者的发病机制较为复杂，通常是不同的病理生理过程共同参与而导致发病。有研究报道，患者微血栓产生时，凝血酶在纤维蛋白的作用下会被网罗于血栓中，此时血栓凝血酶的生理活性不受影响[5]。在血栓溶解后，诸多凝血酶的释放将会导致血液处于高凝状态，甚至会导致患者治疗后血管再闭塞，从而增加治疗难度。阿加曲班作为低分子量凝血酶抑制剂，在治疗过程中可借助血脑屏障直接抑制血液循环中的凝血酶，故具有理想的抗凝效果。在相关研究中，45例急性缺血性脑卒中患者接受阿加曲班治疗，结果显示，治疗7 d后患者血小板计数显著下降，且部分凝血酶原时间较治疗前缩短，说明阿加曲班可改善患者血小板功能，可能是阿加曲班与凝血酶的结合对患者机体凝血酶活性具有抑制作用，待凝血酶浓度下降时，诱导因子会在活化部分血小板的作用下充分被释放，促进血小板的聚集[6]。

2.4 阿加曲班对炎症介质的影响

急性缺血性脑卒中的发生离不开多因素的作用，尤其是炎症反应可使患者脑组织缺血梗死范围不断增加，促使缺血再灌注损伤，诱导迟发性神经细胞的凋亡，其中白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)与肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在这一过程中均发挥着重要作用。比如，IL-6可通过增加脑血管内膜细胞黏附分子水平，加快血管内皮细胞凋亡速度；IL-8对T淋巴细胞具有诱导作用，可从中刺激γ-干扰素的释放，聚集中性粒细胞后产生氧化代谢产物，导致患者血管内皮细胞受损；TNF-α可在一定程度上提高机体微血管内皮表面白细胞黏附性，同时对组织纤溶酶原激活物的合成、释放产生抑制作用，进而改变纤溶功能及血管微环境[7-8]。据相关研究报道，59例急性缺血性脑卒中患者在常规治疗、静脉溶栓治疗基础上加用阿加曲班，结果显示，患者治疗14 d后IL-6、IL-8、TNF-α水平均低于治疗前，说明阿加曲班可对炎症介质进行抑制，从而减轻患者梗死灶的炎症反应，使其神经功能得到显著改善[9]。

2.5 阿加曲班对血流动力学的影响

急性缺血性脑卒中的发生、进展与血流动力学具有密切相关性，即血流动力学可使患者微循环功能发生障碍，并促进血栓形成，损伤血管内皮，进而诱发急性缺血性脑卒中，故了解患者血流动力学变化情况，有助于判断病情与预后[10-11]。相关研究中，40例急性缺血性脑卒中患者在常规治疗基础上加用阿加曲班，结果显示，患者治疗后血流动力学指标[红细胞聚集指数、血浆黏度与全血黏度(低切、高切)]均低于治疗前，说明应用阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中患者，有助于改善其血流动力学状态，但部分患者应用该药物治疗后可能血流动力学指标水平低于正常水平，甚至存在出血倾向，医护人员在治疗时应予以高度关注[12]。

2.6 阿加曲班治疗的安全性

急性缺血性脑卒中的发生通常是因为患者脑血管中血栓脱落，直接堵塞脑部血管，导致脑组织缺氧、缺氧而坏死，甚至会不可逆地损伤患者神经系统[13-14]。与此同时，动脉粥样硬化也是急性缺血性卒中发生的高危因素之一，在治疗时改善患者动脉粥样硬化也是一项极为重要的环节。以往应用低分子肝素钠对急性缺血性脑卒中患者进行治疗，其主要是通过刺激内皮细胞，促进组织因子凝血途径抑制物的释放而预防静脉血栓的形成，然而大部分患者在采用低分子肝素钠治疗后易发生不良反应。阿加曲班对凝血酶活性抑制效果良好，与凝血酶结合后可产生理想的抗凝作用。相关研究中，33例急性缺血性脑卒中患者(观察组)应用阿加曲班治疗，而33例患者应用低分子肝素钠治疗，结果显示，观察组神经功能改善程度优于对照组，且不良反应发生率低于对照组，说明阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中患者安全性高，可减轻不良反应的发生风险，可能是阿加曲班需要结合凝血酶催化位点发挥抗凝作用，且药物半衰期短，连续治疗3 d后血液浓度上升呈稳定状态，不存在蓄积性，故不会对患者身心状态造成较大的影响[15-16]。

3 小结

急性缺血性脑卒中一旦发生，不仅会影响患者的神经功能，而且可对患者的生存构成严重威胁。阿加曲班作为新型凝血酶抑制剂，给药后能够迅速结合凝血酶催化点，通过改善微循环提高溶栓速度，适用于治疗急性缺血性脑卒患者。