任 爽， 刘妍彤， 张 杰

(中国医科大学附属第一医院，沈阳 110001)

当前越来越多针对中医病因学的研究，更多倾向于寻找出病因学的循证医学证据，即找出可以用来阐明病邪致病核心内涵的共性指标。随着对痰湿研究的逐步深入，很多学者运用现代科学方法探讨痰湿的病理本质，认为痰湿与现代医学多种疾病相关[1-3]。临床上湿邪、痰邪同时易兼夹热邪，出现湿热、痰热等，故对兼夹证候发病机制的探讨在临床亦很常见。本文探讨痰湿现代医学基础，主要包括生物学基础、病理学特征以及在分子生物学上的具体体现，基于痰湿的现代医学基础，提出痰湿相关性疾病“异病同治”的观点，量化痰湿检测指标，为痰湿致病机制提供有力依据，同时提示对痰湿相关疾病的治疗应从整体观入手，不应局限在一脏一腑。

1 “痰湿”的性质及致病特征

痰与湿类同名异皆属阴邪，是人体脏腑气血失和、水湿津液代谢失常、聚集而成的病理产物。水湿停积，湿聚为痰，痰湿内盛，同时痰湿又称为一种新的致病因素，以重、浊、黏、滞为主要特征。从病因病机来看，外感六淫，内生五邪，饮食不节，起居失常，乃至水湿瘀血等，皆可直接或间接地成为痰湿内生的使动因素。《杂病源流犀烛·痰饮源流》针对痰饮致病所言：“人身非痰不能滋润也。而其为物，则流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有。[4]”痰之所动，脏腑失养，气血失和，气机升降失调，致新陈代谢失常，而使虚者更虚、实者更实，湿邪常与痰邪兼夹存在，黏滞不畅，相互作用，导致多种病证的发生发展，故痰湿致病具有病因兼夹、病机复杂、致病广泛、证型不一等特点。

2 “痰湿”产生的生物学基础

痰湿作为津液代谢异常产生的病理物质，主要责之于脾运化不利、肺宣发肃降失常、肾蒸腾气化减弱及三焦布散功能失常，但与脾的关系最为密切。“诸湿肿满，皆属于脾”，盖脾主湿，湿动则为痰；脾虚水液不运，水津失布，或脾虚湿邪壅盛，阻滞气机，水谷津液不归正化，内湿蓄积，或湿停成饮，或湿聚成痰。故在治疗中应以健脾利湿、开宣肺气、温肾助阳化气为法，同时注重疏肝以调畅气机，恢复津液的正常输布则痰湿自消。并以治脾为主，脾性喜燥恶湿，实脾土，燥脾湿，治其本。目前已有研究证实，脾脏通过发挥“运化”作用调控神经-内分泌-免疫系统轴，发挥免疫调节功能中的监督作用，且与血脂异常、炎性反应、纤溶凝血功能异常及关系密切[5]，提示进一步探讨痰湿相关性疾病分子机制的方向。

3 “痰湿”相关疾病的病理学特征

目前认为痰湿是多疾病发生发展的病理关键，其致病机制主要包括以下内容。

3.1 与水液代谢相关

痰与湿均为阴邪，易损伤阳气、阻遏气机，影响肺、脾、肾三脏，导致水液代谢异常。研究显示，机体中与水液代谢相关的调控蛋白以及基因表达异常，可能是痰湿引起水液代谢功能障碍的分子机制。其中痰湿导致的水液代谢失调与水通道蛋白(aquaporin，AQP)关系最为密切。AQP4基因敲除会导致对水分的吸收功能下降，在粪便中可以检测出水分的增多，由此推测AQP功能障碍可能是痰湿致水液代谢异常的机制之一[6]。研究显示，通过调节AQP4可经心房钠尿肽(atrialnatriureticpeptide,ANP)途径调控水液代谢，发挥健脾祛湿的作用[7]。现代生物学技术分析，脾主运化痰湿主要是通过干预细胞外信号调节的蛋白激酶(ERK)/p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，实现对水通道蛋白的调节[8]。李姿慧实验研究[9]发现，脾虚湿困型大鼠结肠黏膜上，水通道蛋白3、4呈低表达状态，被认为是痰湿状态下机体对水液代谢整体调节的局部表现。

3.2 与炎症相关

研究发现，痰湿与肺泡巨噬细胞黏附分子等炎性因子水平变化相关[10]。炎症相关基因的异常表达均提示，痰湿质人体处于慢性低度炎症的状态，且与核心炎症信号通路被激活相关[11]。冠心病痰浊证可表现为血浆高敏C-反应蛋白(c-reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(Interleukin 6，IL-6)等炎症指标含量特异性改变，提示冠心病患者体内存在慢性炎症反应，且慢性炎症反应与脉道内痰浊逐渐积累具有相关性[12]。黄成宝[13]从特性、黏附分子表达异常、血清水平、化痰药对黏附分子表达的调控作用方面，说明痰湿与黏附分子具有相关性。黏附分子可参与介导细胞的增殖、信号传导、免疫调节、炎症反应等一系列病理生理过程，其特性与痰湿性质黏滞、遍布周身、致病广泛的特性相似，由此可以推测黏附分子可能是痰湿致病的微观指标之一。

3.3 与血脂代谢相关

目前认为，血脂属于中医学“膏脂”范畴，痰湿的产生与血脂异常关系密切。平素饮食不节、嗜食肥甘之人脾气易损，气运无力，化生乏源，津液不归正化，聚而为痰湿，清浊混淆则发为异常膏脂[14]。现代研究提示，在痰湿人群的血脂检测中，总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等血脂指标均有不同程度升高，高密度脂蛋白则呈现相反的变化趋势[15，16]，进一步验证两者的相关性。除对血脂的调控作用外，痰湿体质的患者血氧饱和度较低，与血糖和胰岛素呈较明显的相关性，易呈现典型的嗜睡、肥胖等表现[17]。动物实验亦证实，痰湿证组大鼠超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量明显减少。SOD是重要的过氧化物分解酶，MDA为脂质过氧化的终末产物，两者水平反映组织中存在脂质过度代谢[18]。由此可见，痰湿致病过程是一种综合病理反应，通过一系列反应诱发脂质过氧化。

3.4 与物质能量代谢相关

脾失健运，水谷运化失调，物质代谢异常，水谷精微不能通过气化作用化生为精气以布散营养全身，脾失健运、湿聚痰生成为致病因素，阻碍了物质间转化及物质转化为能量的过程。腺苷单磷酸活化蛋白激酶(amp-activated protein kinase，AMPK)是一种对机体物质、能量代谢平衡起中枢调节作用的蛋白质激酶[19]，其介导的环腺苷酸(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)-Gp通路是物质能量代谢的主要通路之一。研究显示，脾虚痰浊证大鼠的调控作用即是通过介导cAMP/PKA-Gp信号传导通路，从而对物质能量代谢进行进一步的调节作用[20]。王巍证实“痰浊证”巴马小型猪心肌组织中，LKB1基因/蛋白激酶(AMPK)通路上AMPK等多个分子表达受到抑制，存在物质利用及能量生成障碍[21]，为中医“痰浊证”在分子水平的体现。

3.5 与免疫调节有关

对于痰湿致病缠绵难愈的特点，可从免疫角度阐述探讨。研究显示，湿邪患者存在着免疫功能异常，具体表现为T淋巴细胞亚群异常，CD3+、CD4+细胞显著降低，而CD8+细胞升高，CD4+/CD8+比例下降，T细胞免疫功能降低,免疫抑制[22]。T细胞受体(tcellreceptor,TCR)是介导T细胞识别的分子，研究显示内湿外湿模型组TCRVβ8和TCRVβ18均降低，提示痰湿与TCR相关[23]。机体的免疫功能是维持生命活动、对抗病原微生物入侵的主要屏障，与中医学正气御体防外作用机理相一致。由此推测，T细胞免疫机制的异常可能是湿邪困阻阳气的内在调控机制之一。

4 “痰湿”分子生物信息学的体现

中医辨证施治体现着整体思维，系统生物学能够从生物学角度认识证型的本质，具有动态、整体、层次及整合等特点，契合中医认识和诊治疾病的思维[24，25]。以代谢组学、蛋白质组学、基因组学为代表的系统生物学技术的出现，使现代医学由还原论思维走向整体思维，可从分子层面揭示“痰湿”的微观基础。

4.1 代谢组学的研究

研究显示，基于代谢组学多囊卵巢综合征(PCOS)痰湿证的生物标记物包括1-甲基组氨酸、柠檬酸、低密度脂蛋白L1、脂质L6降低，脂质L7、乳酸等，其代谢组学变化提示，PCOS痰湿证患者体内存在三羧酸循环障碍，糖代谢缓慢，脂肪动员加强[26]。缺血性中风(IS)痰湿证患者生物标志物可以概括分为氨基酸代谢产物、能量代谢产物、脂质代谢产物，揭示其对应代谢过程紊乱，且与血脑屏障破坏、糖代谢、三羧酸循环、脂肪酸β氧化等环节密切相关[27]。杨宇峰通过代谢组学技术寻找代谢综合征痰湿证模型的潜在生物标志物，并通过生物信息挖掘技术进行通路筛选，结果证实其痰湿证模型存在氨基酸代谢、脂质代谢、碳水化合物代谢等物质能量代谢的异常，提示代谢组学研究方法有助于揭示代谢综合征中医证候的微观物质基础[28]。

4.2 基因学的研究

杨海燕采用MeDIP-seq测序方法，分析肥胖痰湿证模型大鼠脂肪组织基因启动子的甲基化状态，显示肥胖痰湿证形成过程中确实存在着脂肪组织代谢相关的甲基化状态改变，其中19个启动子呈现降低趋势，36个呈现升高趋势，涉及众多的物质能量代谢过程。温胆汤干预肥胖痰湿证后，与肥胖痰湿证有关的启动子甲基化差异基有7条，即B4galt7、Elof1、Iws1、Kynu、Sc5d、Mutyh、Tgif2[29]。Wu等进行了一项遗传学研究，以评估代谢基因的遗传变异与构成之间的关联，包括PPARD、PPARG和APM1。根据23个单核苷酸多态性(SNPs)基因分型，将中国汉族233个个体分为正常、阳虚、阴虚、痰湿4组。痰湿型PPARG的Hap25、PPARG的Hap14与正常人比较，差异有显著性，提示可能是群体相关的单倍型[30]。

4.3 蛋白组学研究

姜月华[31]基于蛋白质组学探讨痰湿壅盛高血压大鼠蛋白的差异表达，并对差异蛋白进行功能分析，根据主要差异蛋白富集结果，蛋白点E14、E22、E43、E51、E56、E87等与细胞骨架相关，其趋势提示细胞骨架被降解；SH3G2(E35)与神经元结构功能相关，提示神经元缺血缺氧；NDUAA(E42)与能量代谢相关；E2N(E99)、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G(F35)、乙二醛酶结构域蛋白4(F40)与应激相关，HINT1(E104)与肿瘤相关。唐莹[32]通过蛋白质的分析技术，得到7个与肺癌痰湿证的相关蛋白。分子功能分析提示，肺癌脾虚痰湿证的差异蛋白功能主要为结合组蛋白，结构分子、运输和连接酶活性，参与生物学过程包括细胞生长、通讯、运输、细胞免疫以及信号传导；富集分析提示，参与的生物学途径包括鞘磷脂代谢、脂质和脂蛋白的代谢、高密度脂蛋白介导的脂质转运等脂代谢反应，提示肺癌脾虚痰湿证可能与机体的免疫反应及代谢有关。

因此依据代谢组学、基因组学、蛋白质组学等现代医学思维加深对“痰湿”内涵的科学研究，将多组学下代谢产物作为诊断“痰湿”的客观性指标，将“痰湿”状态下的物质表达更直观地展现出来，进一步揭示“痰湿”相关疾病的发病机制。

5 探讨“痰湿”现代医学基础的意义

5.1 对丰富中医理论科学内涵具有重要意义

基于中医病机学分析，痰湿是多种疾病的病变基础及主要病因病机，具有病理产物与致病因素的双重属性，影响着疾病的形成与发展。从现代医学角度出发，探究痰湿相关疾病的生物学基础、病理学特征以及分子层面的生物信息学体现，可从微观角度揭示痰湿致病的机制，有利于拓展其内涵，将中医理论中“痰湿”这一抽象概念直观化、具体化和实质化。

5.2 基于“痰湿”病理生理学基础的异病同治

由上文可知，痰湿致病的作用机制是神经、内分泌、免疫、血液、炎症网络等多个系统发生识别和反应的共同化学信号分子与受体被有机地整合，是各个系统相互作用的结果，因此对于痰湿相关性疾病的治疗应注重整体调控，通过调节水液代谢、脂质代谢、降低炎症反应、调节能量代谢、调节免疫等多个方面对于不同的疾病起到治疗作用，进一步诠释中医“异病同治”的理论内涵。

5.3 形成“痰湿”相关疾病的诊疗模式

痰湿与多种复杂疾病有关，且从痰湿出发可获得较好疗效，体现了中医在整体观念指导下，辨体-辨病-辨证相结合的“三位一体”诊疗模式。痰湿患者表现于外的宏观证候与微观的病理基础，是导致多系统疾病产生的关键环节。在疾病的治疗方面，除了从宏观上调节脏腑功能、平衡机体阴阳外，还蕴含着缓解微观损伤的另一层意义，其中包括疾病状态下的病理学基础以及分子层面的生物信息学，因此将现代生物学技术引入中医证候学的研究之中，一方面可以丰富中医理论的科学内涵，另一方面可以促进中西医的有效结合，促进中医的现代化、国际化。

综上所述，痰湿是多种疾病发生发展的始动因素和关键环节，病理学表现为水液代谢异常、脂质代谢异常、物质能量代谢异常、炎症反应以及免疫调节异常，涉及神经、免疫等多个系统，与现代生物信息学中的蛋白质、糖、脂质这三大物质代谢及基因组学相关，其代谢产物等可作为诊断痰湿证的客观化指标，这对于系统分析痰湿致病的发病机制有重要的指导作用。通过对机制网络的整体调控，进而对“痰湿”相关疾病发挥干预作用，最终形成“痰湿”状态下的诊疗模式。