程苕莼 李 民 李 晗 邵建国 卞兆连

（南通大学附属南通第三医院，南通 226001）

白细胞介素34（interleukin-34，IL-34）是白细胞介素家族的新成员，于2008 年被发现，作为集落刺激因子1 受体（colony stimulating factor 1 receptor，CSF1R）的第二个配体首次进入大众视野［1］。结构研究显示，IL-34是一种独特的反平行四螺旋束细胞因子折叠物，由4条长螺旋（αA、αB、αC、αD）、4条短螺旋（α1、α2、α3、α4）及2 条β 链（β1、β2）组成［2］。作为一种新型细胞因子，IL-34 可与CSF-1R 特异性结合，促进细胞外信号调节激酶（extracellular-signalregulated kinase，ERK）磷酸化。另外，IL-34 在髓系细胞（单核细胞、巨噬细胞和破骨细胞）的存活、增殖和分化中也发挥关键调节作用［3-4］。

自身免疫性疾病是指机体对自身抗原的免疫耐受打破，而对正常组织发生异常免疫反应，最终导致自身抗体过度产生的一类慢性系统性疾病，按照免疫反应发生的部位可分为器官特异性自身免疫病和系统性自身免疫病两大类［5］。器官特异性自身免疫病指组织器官的病理损伤和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一特定器官。而系统性自身免疫病是由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁从而导致的全身多器官损害。研究证实IL-34 可促进多种促炎因子及趋化因子的分泌，如IL-6、IL-8、CCL20 等，从而引起一系列炎症反应，提示IL-34 可能在某些炎症性疾病中发挥重要作用［6-7］。而近年来的研究重点主要集中于IL-34 与自身免疫性疾病间的关系。多项研究表明IL-34 在炎症性肠病、系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征等多种自身免疫性疾病中表达增多，且其增多与一些炎症指标和疾病活动度有一定的相关性［8-9］。而在自身免疫性肝病中，IL-34则是作为一种肝损伤的保护因子存在，其在刀豆蛋白（concanavalin A，con A）诱导的肝炎中表达降低。不难发现IL-34 释放的增加可以看作一种放大的炎症反应或发挥保护作用的“警报信号”，其在疾病中究竟是作为损伤还是保护因子存在需要结合其具体作用机制分析。本综述将对IL-34 在器官特异性自身免疫病和系统性自身免疫病中所扮演的角色进行讨论，旨在为自身免疫性疾病的治疗提供思路。

1 器官特异性自身免疫性疾病

1.1 炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）IBD 是一组慢性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎两类疾病。遗传倾向、环境因素、免疫失调及肠上皮功能受损等均是导致IBD 发生发展的重要因素，但其具体发病机制尚不完全明确［10-12］。研究表明，IL-34在IBD患者中表达上调，并且与疾病严重程度呈正相关。尽管IL-34 在IBD 中表达升高的具体机制还不完全清楚，但已有研究发现TNF-α可通过核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路上调结肠上皮细胞IL-34 的表达；血清IL-34 水平可用于预测TNF-α 拮抗剂治疗的反应［13-14］。研究发现IBD 患者肠道内IL-6 与IL-8 合成增多，而IL-34也可在肺成纤维细胞中通过诱导细胞下游的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路、Janus 激酶（JAK）及NF-κB 信号通路磷酸化促进IL-6 与IL-8 表达［15-16］，提示IL-34可能通过上述信号通路上调肠道内IL-6/IL-8 的表达。IL-34 不仅可以诱导促炎细胞因子和趋化因子的产生，还可通过促进单核细胞和巨噬细胞的存活和分化从而参与炎症反应［17-18］。趋化因子配体20（CC chemokine ligand 20，CCL20）由IBD 上皮细胞分泌，可促进循环免疫细胞向肠道的炎症部位集中［19］。研究发现CCL20在IBD患者中的表达较健康者上调，阻断IL-34 后，IBD 黏膜体外分泌CCL20 降低，表明IL-34 可能参与IBD 患者CCL20 的表达［20］。进一步的机制研究发现，IL-34 可能通过ERK1/2 途径诱导结肠上皮细胞产生CCL20。近期有关IL-34 受体的研究表明，除了CSF-1R，IL-34 还可与蛋白酪氨酸磷酸酶-ζ（RPTP-ζ）和多配体蛋白聚糖-1（syndecan-1）这两个相关受体结合。IL-34 与RPTP-ζ结合后可抑制胶质母细胞的增殖、克隆及转移，而syndecan-1 则可促进IL-34 诱导M-CSFR 信号通路的激活。研究人员推测IBD炎症反应的加重可能与相关受体不同的表达模式有关［21］。无论IL-34是以何种方式激活放大炎症反应，其都在IBD 的发生发展中起重要作用，可作为炎症性肠病的新型调节因子。

1.2 自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）AIH 是一种慢性炎症性疾病，以免疫球蛋白升高、自身免疫性抗体阳性、肝组织学界面性炎症为特点，机体的免疫耐受被打破是其主要发病机制。研究表明，在肝脏炎症反应过程中，新招募的单核细胞源性巨噬细胞数量增加，并表现出表型和功能差异［22-23］。而IL-34 不仅可诱导CD4+外周血单核细胞增殖分化及骨髓巨噬细胞集落形成，还可促进巨噬细胞释放促炎细胞因子，因此IL-34 可能参与AIH的发病过程［24］。有研究发现IL-34在con A所诱导的免疫性肝炎中起保护作用。研究发现IL-34敲除后小鼠的肝脏炎症明显加重，坏死范围增大，更重要的是M2 型巨噬细胞标志物精氨酸酶-1（ARG-1）和甘露糖受体C 2 型（MRC-2）的表达明显降低，提示IL-34 对AIH 的保护作用可能与M2 型巨噬细胞有关。刘晓礼等［25］研究发现，IL-34能够诱导骨髓来源巨噬细胞向巨噬细胞分化，并促进M2 相关基因（MRC-2和ARG-1）表达增加，促进细胞向M2型分化。M2 型巨噬细胞不仅本身具有抗炎和免疫调节功能，还能够以膜结合IL-1a依赖的方式将记忆性T 细胞转化为Th17 从而抑制炎症反应［26］。综上，IL-34可能通过促进巨噬细胞向M2表型极化从而参与肝脏的炎症反应过程。

2 全身性自身免疫性疾病

2.1 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）RA是一种全身性自身免疫性疾病，其特征为慢性滑膜炎，累及多个关节，最终导致关节外病变［27］。RA 的确切病因和发病机制尚不明确，由于IL-34 在吞噬细胞的增殖和分化、破骨细胞的形成和炎症中扮演重要角色，研究者推测IL-34 可能与RA 间存在一定的相关性［28］。RA 患者滑膜、滑液及血清中IL-34 表达均增加，且血清IL-34 水平与疾病活动指数、炎症指标、自身抗体滴度及一些炎症因子的表达水平（如IL-6、IL-17）呈正相关，而滑膜IL-34 的表达与RA 滑膜炎的病理损伤严重程度呈正相关［29-33］。对其机制的进一步研究发现，IL-34可诱导滑膜成纤维细胞中信号转导与转录激活因子3（STAT3）的激活和miRNA21的表达增加，增强滑膜成纤维细胞对凋亡的抵抗力，同时促进IL-6 等促炎因子表达，加重炎症反应过程中的关节破坏［34-35］。作为TNF-α 和IL-1β 的下游效应物，IL-34 可通过c-Jun 氨基末端激酶/NF-κB（c-Jun N-terminal kinase/NF-κB，JNK/NF-κB）及p44/42 丝裂原 活化蛋 白 激酶/NF-κB（p44/42 mitogen-activated protein kinases/NF-κB，p44/42 MAPK/NF-κB）通路被激活［33］。产生的IL-34促进滑膜组织中巨噬细胞的分化与增殖，通过特异性信号传导刺激破骨细胞分化，加重组织炎症和骨质破坏［33，36-37］。在动物实验中，研究人员发现IL-34可协同NF-κB 活化因子配体（RANKL），促进脾脏外周血来源性单核细胞形成破骨细胞，增加小鼠骨膜下破骨细胞含量，而口服CSF-1R抑制剂对小鼠关节炎的骨破坏具有显著保护作用，但尚不清楚这种保护作用是否与阻断CSF-1R 后巨噬细胞出现耗竭相关［4，38-39］。对IL-34/CSF-1R 的靶向抑制将来可能成为炎症性关节炎有效的治疗方法。但目前关于IL-34 在RA 中所发挥作用的研究大多来自小鼠模型，今后的研究应更多地着眼于人类，从而更准确地了解IL-34在RA中的治疗潜力。

2.2 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）SLE 是一种异质性多系统自身免疫性疾病，其特征是T、B淋巴细胞的多克隆激活、自身抗体的产生和免疫复合物的形成，免疫复合物在组织中沉淀引起慢性全身性炎症和器官损害［40-41］。SLE和RA 都是系统性自身免疫性疾病，二者有许多共同特点和临床表现。实验研究发现SLE 患者血清IL-34 水平明显高于健康人群，且SLE 活动期患者IL-34 的血清浓度显著高于非活动期患者［42］。IL-34的表达与IgG、抗dsDNA 抗体水平呈正相关，与C3、血红蛋白和血小板水平呈负相关，与白细胞计数无关［33］。以上结果表明IL-34 的表达可能与SLE 的发病机制、活动性及临床特征有关。IL-34也被发现是狼疮性肾炎的独立危险因素。在动物实验中，随着肾炎的进展，狼疮小鼠体内IL-34表达增高，而IL-34敲除后，小鼠的肾脏炎症反应明显减轻［43］，这可能与IL-34 促进肾内巨噬细胞的活化有关，活化的巨噬细胞不仅在狼疮性肾炎中直接发挥损害作用，促进肾小管上皮细胞凋亡，同时还诱导肾组织TGF-β的产生，促进成纤维细胞增生和肾上皮细胞死亡，进一步加重肾炎反应［42，44-45］。以上结果表明，阻断IL-34 的表达可能对狼疮肾炎的治疗具有临床应用价值［46］。目前IL-34与SLE在细胞水平、动物模型方面的研究还没有全面开展，大众对其的了解仅是冰山一角，仍需要不断地深入研究［47］。

2.3 原发性干燥综合征（primary Sjögren's syndrome，PSS）PSS 是一种以口干和干眼症为特征的系统性自身免疫性疾病，唾液腺和泪腺是其主要靶点［48-50］。近年来，一些研究发现了巨噬细胞参与PSS炎症进程。IL-34 可通过巨噬细胞集落刺激因子受体（M-CSFR）诱导巨噬细胞向M2 表型极化［3，51］。因此IL-34 可能参与了PSS 的炎症反应过程。有研究发现，PSS 患者唾液腺单核细胞和导管上皮细胞中IL-34的mRNA表达显著上升，且与CD14brightCD16+单核细胞在唾液腺中的局部浸润有关［48］。体外研究发现IL-34 可通过调控单核细胞的增殖分化从而参与唾液腺的炎症反应过程。此外，血清IL-34 水平与血清中类风湿因子、免疫球蛋白G 和γ-球蛋白的水平相关，提示IL-34可能参与B细胞的活化和抗体的产生，提示IL-34在PSS患者血清抗体的产生中发挥重要作用。进一步研究发现PSS 患者体内IL-34的表达与一些促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β等）水平呈正相关，但并没有发现C反应蛋白、红细胞沉降率等炎症标志物的升高与IL-34 的表达存在相关性［52］。直到目前IL-34 在PSS 发病过程中的具体作用机制仍未完全阐明，未来需要进一步研究，为PSS的治疗提供准确的理论依据。

3 结语

本综述主要从器官特异性及全身反应性两大类分别探讨IL-34 在这些疾病的发生发展过程中的作用及可能机制。目前关于IL-34 与自身免疫性疾病的关系已在动物实验研究中获得了一定进展，IL-34可能成为预测疾病活动性的潜在标志物，但其具体作用机制仍不完全明确，且这些作用是否会诱发新的并发症还未可知。因此，未来还需要更加深入地研究IL-34 在自身免疫性疾病中的作用及机制，为自身免疫性疾病的治疗提供可靠的理论依据。