李 倩 胡钦勇

武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉 430060

近年来，调强放疗（intensity modulated radiation treatment，IMRT）的应用一定程度上提高了鼻咽癌的局部控制率，但有研究显示，在以IMRT 为基础的初始治疗后，仍有10%～20%的鼻咽癌患者可能发生肿瘤复发或远处转移，对于上述患者，5 年总生存（overall survival，OS）不足30%[1]。目前指导鼻咽癌治疗决策和判断预后最常用的参数是TNM 分期，但是，其仅基于肿瘤侵犯的解剖结构，未考虑到肿瘤的生物学差异以及患者自身的功能状态，许多具有相同TNM 分期的鼻咽癌患者采取了相似的治疗方案，而治疗结局却仍有很大差异。因此，探索早期预测鼻咽癌预后的生物标志物，对具有高危因素患者的治疗措施进行干预，对于改善鼻咽癌的整体预后具有十分重要的意义。

1863 年，Rudolf Virchow 首先提出炎症与肿瘤可能具有相关性[2]。至今，已有许多研究提示，炎症在肿瘤的发生、发展、转移等各个阶段都扮演着十分重要的角色[3-4]。近年来，研究者对血液中的各种炎症标志物在许多恶性肿瘤中进行了大量研究，这些炎症指标被认为与肿瘤患者的生存具有相关性，也有被认为是肿瘤患者的独立预后因素。本文将简要概括目前已经发表的炎症反应标志物与鼻咽癌预后相关性的研究，以总结炎症标志物对鼻咽癌预后的预测价值。

1 炎症标志物与鼻咽癌

1.1 中性粒细胞淋巴细胞比（neutrophil-lymphocyteratio，NLR）与鼻咽癌

中性粒细胞是目前研究最多的肿瘤相关性炎症细胞之一。中性粒细胞可与肿瘤细胞相互作用，是促进肿瘤细胞生长、血管生成和肿瘤远处转移的重要调节因子[5]。相反，淋巴细胞则通过抑制肿瘤细胞增值和迁移的保护性免疫中发挥着重要作用。近几十年来，研究者开展了许多关于NLR 与肿瘤预后的相关研究，并初步证实NLR 升高与肿瘤预后不良具有相关性。

2010 年，An 等[6]首次探究了NLR 与鼻咽 癌预后的关系，该研究表明，低NLR 的患者疾病特异性生存率（disease-specific survival，DSS）和无远处转移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）显著高于高NLR 患者（P <0.05）。后来，Jin 等[7]在229 例转移性鼻咽癌患者中也观察到，治疗前高NLR 患者的中位生存远低于低NLR 患者，即NLR 也可作为转移性鼻咽癌患者的预后指标。然而，Chua 等[8]并未观察到NLR与局部晚期鼻咽癌患者生存之间的显著相关性。但总体而言，目前大多数研究[9-11]都支持治疗前外周血高NLR 与鼻咽癌较差的生存相关。

1.2 血小板淋巴细胞比（platelet-lymphocyte-ratio，PLR）与鼻咽癌

肿瘤患者通常有高凝状态，而血小板可以通过激活TGFβ 信号传导途径调节肿瘤微转移，其可以直接与循环肿瘤细胞接触，协助肿瘤细胞外渗至转移部位[12-13]。此外，还有研究表示，增加的血小板还有助于促进肿瘤血管的生成[5]。

许多研究者评估了PLR 对于鼻咽癌患者的生存的预测价值。Jiang 等[14]回顾性地探究了治疗前PLR与鼻咽癌预后的关系，结果显示PLR 升高与肿瘤特异性生存（cancer specific survival，CSS）、DMFS 及OS 的下降显著相关。Jiang 等[15]同时分析了治疗前NLR 与PLR 与鼻咽癌的关系，该研究只确定了NLR 为OS、无进展生存（progression-free survival，PFS）、DMFS 的独立预后因素，而PLR 并非PFS 和DMFS 的独立预后因素。可见，PLR 在鼻咽癌患者预后中的作用仍有争议。

1.3 淋巴细胞单核细胞比（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）与鼻咽癌

单核细胞可释放单核细胞趋化蛋白1 间接促进恶性肿瘤的发生、血管生成和远处转移[16-18]。目前已有研究显示，单核细胞升高通常与许多恶性肿瘤的预后不良具有一定程度的相关性[19-20]。

Li 等[21]于2013 年率先开展了探究LMR 与鼻咽癌预后相关性的研究，该研究的多因素分析显示，较高的治疗前LMR 水平是较高OS、DFS 和DMFS 的独立预测指标，该结论与先前在其他类型肿瘤研究中的结论相似[22-23]。后来，Lin 等[24]发现原发性鼻咽癌患者较低的LMR 与转移风险增加有关，Jiang 等[25]进一步研究发现，升高的LMR 是转移性鼻咽癌患者具有较好OS 的独立预后因素。一项前瞻性研究[26]和meta 分析[27]也证实了LMR 是鼻咽癌的独立预后因素。

1.4 全身免疫炎症指数（systemic immune inflammation index，SII）与鼻咽癌

SII 的计算是基于三种循环免疫细胞，其计算方法为SII=血小板×中性粒细胞/淋巴细胞。Jiang 等[28]于2017 年首先报道了SII 与鼻咽癌的关系。该研究使用倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）的方法回顾性地分析了327 例于同一医院收治的鼻咽癌患者的临床特征与预后，该研究显示SII 升高是鼻咽癌患者较差OS 的独立预后因子，SII 相比NLR、PLR及LMR 等其他全身性炎症生物标志物具有更大的预测优势。后来，Oei 等[29]开展的的一项基于585 例接受IMRT 的非转移性鼻咽癌患者的回顾性研究也证实，治疗前高SII 是鼻咽癌较差OS、PFS 和DMFS 的独立预后因素。

然而，Zeng 等[30]和Feng 等[31]的两项回顾性研究却并未发现SII 可作为鼻咽癌OS 的独立预后因素。因此，能否将SII 作为鼻咽癌的独立预后因素，目前仍有争议。

1.5 全身炎症反应指数（systemic inflammation response index，SIRI）与鼻咽癌

SIRI 也是一种新型的炎症标志物，对于预测肿瘤的预后具有一定的价值。其计算方法为：SIRI=单核细胞×中性粒细胞/淋巴细胞。Chen 等[32]的回顾性研究首次将SIRI 应用于鼻咽癌，结果显示，高SIRI 与较差的OS 具有显著相关性，可作为鼻咽癌患者的独立预后因素。此外，最近我国非鼻咽癌流行地区的两项回顾性研究[30-31]也进一步证实，升高的SIRI 是鼻咽癌患者具有较差OS 和PFS 或DFS 的独立预后因素。Valero 等[33]也指出，SIRI 可作为头颈部鳞状细胞癌的独立预后因素。

由此可知，SIRI 对于鼻咽癌的生存似乎具有一定的预测价值，但目前已发表的研究均为回顾性且样本量较小，因此对这一指标在鼻咽癌中的价值仍需更多前瞻性及多中心的研究加以证实。

1.6 预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）与鼻咽癌

PNI 的计算是基于血清白蛋白水平和淋巴细胞计数得来，一定程度上可以反映宿主营养和免疫状况。PNI 最先由Buzby 等[34]于1980 年提出，最初作为评估胃肠道手术患者术前营养状况及手术风险的指标。后来的数十年中，其应用逐步广泛，目前可用于对恶性肿瘤生存和预后的预测。目前大多数在鼻咽癌中的研究[35-37]也显示，低PNI 的鼻咽癌患者OS、PFS 和DMFS也较差，PNI 可作为鼻咽癌的独立预后因素。

1.7 格拉斯哥预后评分（Glasgow prognostic score，GPS）与鼻咽癌

许多恶性肿瘤的患者在后期可能会发展为恶病质，表现为营养耗竭、体重下降等。而据报道，C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）与营养状况和恶病质发生有关而较低的血清白蛋白（albumin，Alb）也与营养消耗关系密切[38]。GPS 是根据患者Alb 和CRP 的正常与否进行评分，综合考虑了Alb 和CRP 的状况，可能反映了影响消耗的存在，甚至可能导致不良的生存结果。GPS 的评分标准为：同时发生CRP>10 mg/L 及Alb<35 g/L 评分为2 分，仅发生其中一项评分为1分，二者均未发生评分为0 分。

Chen 等[39]首先探究了GPS 与211 例转移性鼻咽癌患者生存的相关性，结果表明GPS 评分越高，OS 和PFS 越低，且GPS 是OS（HR=2.52，P <0.001）和PFS（HR=2.248，P <0.001）的独立预后因素。后来，一项包含了249 例鼻咽癌患者的前瞻性研究[26]也支持这一结论，但该研究样本量不大，且为单中心研究，因此，为验证上述结论，有必要开展更大样本量的前瞻性多中心研究。

1.8 C 反应蛋白白蛋白比（C-reactive protein/albumin ratio，CAR）与鼻咽癌

与GPS 类似，CAR 计算是CRP 与Alb 的比值，也是目前研究较多的炎症生物标志物之一。Zhang 等[40]的回顾性研究表示，低CAR 的非转移性鼻咽癌患者的OS、DMFS 和DFS 均较差，多因素分析也进一步表明CAR 是鼻咽癌患者OS 和DMFS 的独立预后因素。Wang 等[41]在非转移性鼻咽癌，以及Sun 等[42]在转移性鼻咽癌患者中也观察到高CAR 患者的生存显著低于低CAR 的患者。

2 总结与展望

炎症在肿瘤的发生、发展、转移等过程中发挥着重要作用，利用炎症标志物预测鼻咽癌的预后具有廉价、结果稳定、方便等优势，但截至目前，关于炎症标志物与鼻咽癌关系的绝大多数研究均为回顾性、单中心的研究，对各种标志物缺乏大样本、前瞻性、多中心的研究，也缺乏与EBV-DNA 及乳酸脱氢酶等传统鼻咽癌标志物对比的高级别研究。此外，各种炎症标志物的临界值在研究中多采用ROC 曲线或中位数确定，由于人群的差异，不同研究选取的临界值差异较大，因此，如何确定统一的临界值目前仍有待商榷。综上所述，炎症标志物在鼻咽癌中的研究虽取得了一定的成果，但能否将其作为鼻咽癌的预后因素而应用于临床，仍需更高级别的研究加以确定。