刘泽亮，王效春，张辉，谭艳*

作者单位：1.山西医科大学医学影像学院，太原030001；2.山西医科大学第一医院影像科，太原030001

脑胶质瘤起源于神经上皮组织内的胶质细胞，是中枢神经系统最常见的颅内恶性肿瘤，预后差[1-2]，分为低级别胶质瘤和高级别胶质瘤(high-grade glioma，HGG)。不同病理级别的胶质瘤预后不同，间变型星形细胞瘤中位生存期为3 年，而胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)仅为1 年[3]；相同病理级别不同基因型的胶质瘤预后亦不相同，相较于IDH 野生型胶质瘤，IDH突变型患者的生存期更长[4]。准确评估胶质瘤患者预后对于临床决策和治疗方案的制定具有非常重要的意义。肿瘤的异质性及细胞增殖情况与患者预后相关，MR 扩散成像可以定量检测组织内水分子的扩散信息，以反映肿瘤的异质性及细胞增殖情况[5-7]，这为准确预测脑胶质瘤预后提供了新的思路。

目前，MR 扩散成像技术包括：扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、体素内非相干运动成像(intravoxel incoherent motion，IVIM)、拉伸指数模型扩散加权成像(stretched exponential model diffusion-weighted imaging，SEM DWI)、超高b 值DWI 成像、神经突起方向离散度与密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)等，笔者就MR 扩散成像技术在脑胶质瘤预后预测的研究进展进行综述。

1 DTI在脑胶质瘤预后的研究

DTI 可以区分组织内遵循布朗运动的水分子在不同方向上的随机运动差异，称为“各向异性”[8]。在中枢神经系统中，这种运动差异由灰质和白质的微观结构所造成，一般来说，水分子倾向平行于白质束运动，故DTI 可以追踪神经纤维束的走行进而反映其完整性。DTI 需要至少六个非共线方向的扩散数据来确定扩散张量[9]。其定量参数包括：各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、平均扩散率(mean diffusivity，MD)及ADC等。

Huber等[10]研究发现，GBM病变对比强化区FA值可以提供有关总体生存期(overall survival，OS)的信息，FA 值低的患者OS 显著提高。其原因可能为，恶性程度高的胶质瘤微观组织结构更复杂，水分子扩散的各向异性越明显，FA 值就越高。Flores-Alvarez 等[11]研究表明，GBM 瘤周水肿区FA 值可以预测患者的OS，较低的生存率与FA 值低于25%有关。由于肿瘤浸润及神经纤维束受损会引起组织细胞间隙的增宽，故相应FA 值就越小。Mohan 等[12]研究胼胝体的GBM 发现，FA 可以作为预测患者OS 的敏感指标。因受到肿瘤浸润的白质纤维完整性下降，水分子扩散的各项异性就降低，故FA 值降低与生存时间较短有关。由此可见，胶质瘤不同肿瘤区域及发生部位FA 值所反映的预后不同。Jamjoom 等[13]研究还发现，MD 可能是GBM 的一个有用预后指标，胶质瘤恶性程度越高，肿瘤细胞增殖越多，组织内水分子扩散程度越小，故MD 值小的胶质瘤预后差。利用DTI 预测胶质瘤预后具有非常重要的意义，然而其只能单纯反映组织内符合高斯分布状态的水分子运动，由于复杂的细胞内外环境，水分子的真实扩散运动往往会偏离此运动状态。研究表明，FA 可以反映胶质瘤的细胞及血管等微观结构信息[14]，但Goebell等[15]发现，FA缺乏监测胶质瘤恶性进展细胞变化的敏感性和特异性。Brancato 等[16]最新研究还表明，FA、MD对于胶质瘤预后结果的预测均存在不一致之处，故DTI 参数所反映的肿瘤微观结构信息可能并不稳定。

2 DKI在脑胶质瘤预后的研究

DKI 作为DTI 技术的延伸，引入非高斯分布模型，可以进一步反映组织内受细胞器、细胞膜等微观结构影响的水分子扩散信息，从而更真实地反映活体组织内水分子的运动情况[17]。DKI 主要参数包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、MD、径向峰度(radial kurtosis，Kr)、轴向峰度(axial kurtosis，Ka)等[18]。

目前研究表明，DKI 可以预测胶质瘤患者的OS 与无进展生存期，MK和MD可以作为生存时间的独立预测因子，高MK值、低MD 值的患者OS 和无进展生存期较短，且MK 与生存率的相关性要优于MD[19-21]。MK 值可以反映组织结构的复杂程度，对于胶质瘤而言，肿瘤核异形越明显、坏死成分越多，组织微观结构越复杂，故MK 值越高，预后越差。MD 通过检测水分子扩散受限的程度来反映肿瘤组织结构的复杂程度，肿瘤细胞增殖越明显，水分子扩散受限越明显，故MD 值降低与预后较差相关。Wang 等[22]研究还表明，MK 在评估胶质瘤预后方面比其他扩散参数显示出更高的敏感度(93.75%)和特异度(76.47%)，其AUC值(0.923)远远高于DTI参数FA(0.515)、MD(0.665)。DKI作为一种更高级的扩散成像技术，能够反映DTI 所不能反映的组织内水分子非高斯扩散运动，对于准确预测胶质瘤预后提供了新的思路。

3 多b值DWI在脑胶质瘤预后的研究

3.1 体素内非相干运动成像

由于受到组织扩散和毛细血管微循环的影响，单指数模型DWI 成像计算出的ADC 值会偏离真实水平[23]，IVIM 双指数模型运用多组b 值、采用双指数拟合算法得出相关参数，从而将灌注信息从扩散数据中分离出来[24]。其定量参数有真实扩散系数D、灌注参数假扩散系数D*和灌注分数f。D 代表真实水分子扩散运动，D*代表毛细血管网灌注信息，f 为灌注相关扩散占总扩散的百分比[23,25]。

Zhu等[26]研究表明，具有恶性倾向低级别星形细胞瘤的D*和f值在预测2年生存率方面有很大潜力，其敏感度和特异度均较高。Puig等[27]研究亦发现，病变对比增强区f和D*是GBM的预后标志物，高f和D*值与生存率变短有关。Federau等[28]研究还发现，最大IVIM 灌注分数f 在预测胶质瘤生存率方面的表现略优于最大相对脑血容量(AUC 值分别为0.84 和0.76)，且最大IVIM f 升高与生存率降低有关。HGG 通过产生复杂的微血管网络来满足其营养需求，脑灌注信息又与肿瘤血管生成程度密切相关，因此通过检测脑灌注信息就可以了解胶质瘤的恶性程度进而预测其预后。f 值与组织学上的血管密度呈正相关[29]，f 值越高，胶质瘤的预后越差，同理，D*值高的患者预后亦较差。IVIM因其不使用对比剂就可以反映组织灌注信息的特点，可以实现对于胶质瘤患者生存期更准确的预测，对于胶质瘤患者的临床决策和治疗具有重要意义。

3.2 拉伸指数模型扩散加权成像

常规DWI 的原理假设体内水分子扩散是不受限制的，呈高斯分布，因而可以建立单指数模型。然而，包括细胞膜、髓鞘、细胞外大分子等在内的一些屏障可以阻止自由水的扩散[30]。SEM DWI 基于水分子在体内的非高斯分布，可以更准确地反映组织内水分子的实际运动情况，其定量参数有扩散分布系数(distributed diffusion coefficient，DDC)和体素内扩散异质性指数α[31]。

目前SEM DWI 在脑胶质瘤的研究多为对病理分级及肿瘤增殖程度的预测。Bai等[32]、Yan等[33]及Kusunoki等[34]研究表明，α 可以无创性预测恶性胶质瘤增殖水平，α 值越低，肿瘤增殖程度越高。α 代表体素内水分子运动的异质性，取值为0～1，α 值越接近于0 提示水分子扩散的异质性越高。肿瘤的恶性程度越高，其引起的水分子运动异质性也越高，对应的α 值就越低。因此，α 值低的胶质瘤预后可能越差。Chen等[35]研究发现，DDC 可能是一种更好的评价胶质瘤增殖活性的影像学标记物，并与Ki-67 标记指数和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)的表达呈负相关。Ki-67 标记指数和PCNA 是胶质瘤增殖活性评估和预后预测的可靠免疫组化标记物[36]，且随胶质瘤恶性程度的增高而升高[37]。DDC可以反映体素内ADC值的连续分布情况，能更准确地描述组织内水分子的扩散运动。肿瘤恶性程度越高，细胞增殖水平越高，组织内水分子扩散就越受限，DDC值越低。因此，较低的DDC 值与胶质瘤预后较差相关。SEM DWI 参数α、DDC 可以实现对于胶质瘤增殖水平的预测，目前其预测脑胶质瘤预后的文章尚未见报道，故需开展新的研究来验证上述假设。

3.3 超高b值DWI成像

IVIM 及SEM DWI 均是基于水分子跨膜转运的自由扩散，除此之外，水分子跨膜转运还可以通过水通道蛋白(aquaporin，AQP)进行，哺乳动物体内已发现至少13种AQP[38]。多b 值DWI 成像可以提供丰富的水分子扩散信息，研究发现，超高b 值(b 值＞1700 s/mm2) DWI 成像可以反映细胞膜上AQP的膜扩散信息及AQP 表达情况[39-40]，其相关参数水通道蛋白ADC(ADCaqp)可以为临床疾病的研究提供更有用信息。

Zhang 等[41]研究发现，超高b 值DWI ADCaqp是影响直肠癌预后的决定因素。ADCaqp值可作为直肠癌AQP1表达的影像学标记物，且与AQP1的表达呈正相关；并可以反映直肠癌的恶性程度，ADCaqp值越高，恶性程度越高。其原因可能为，恶性程度高的肿瘤组织内水分子跨膜转运更丰富，因而需要更多的AQP表达，导致组织内水分子扩散受限的程度减小，ADCaqp值升高。Tan 等[42]研究发现，高级别星形细胞瘤的超高b 值DWI 参数ADC高于低级别星形细胞瘤，ADC与AQP4的表达呈正相关。研究表明，AQP 与肿瘤发生有关，且高级别星形细胞瘤的AQP 明显更高[43]。笔者推断，AQP 数量越多，组织内跨膜转运的水分子越多，扩散受限的程度就越小，ADC 值越高。因此，较高的ADC值可能与预后较差有关。超高b值DWI成像已在直肠癌预后预测方面表现出价值，并可通过反映组织中AQP4 的表达情况来评价胶质瘤的恶性程度，但其对于胶质瘤预后预测的价值仍有待研究。

3.4 神经突起方向离散度与密度成像

NODDI由受阻和受限扩散模型发展而来，该模型假设了两种扩散过程:神经突起外部受阻的水扩散过程(基于高斯分布)和内部受限的水扩散过程(非高斯分布)[44]，可以区分包括细胞内、细胞外及脑脊液隔室在内的3 种不同微观结构组织模型，因此具有更大的应用潜能。NODDI 的常用参数包括：细胞内体积分数(intracellular volume fraction，ICVF)、方向离散度指数(orientation dispersion index，ODI)及各向同性扩散分数(isotropic diffusion fraction，ISO)等[45]。

目前，尚无NODDI 预测脑胶质瘤预后的相关文献，部分研究其在病理分级及肿瘤细胞增殖预测的价值，间接推断脑胶质瘤的预后信息。Zhao 等[46]研究发现，NODDI 参数可能为胶质瘤细胞增殖提供更多信息，他们对于肿瘤实质区(tumour parenchyma，TP)和瘤周区(peritumoural area，PT)的NODDI定量参数分析表明，高ICVFTP和低ICVFPT的肿瘤更可能为HGG，且TP 区ODI 值越高胶质瘤的恶性程度越高。此外，ICVF 和ODI 的平均值与TP 区的Ki-67 值呈显著正相关。在TP 区，由于HGG 具有更高的细胞密度及核多形性，组织内水分子运动的受阻和受限扩散就更显著，因此ICVF值越高；HGG因正常脑组织的破坏更加明显，水分子扩散的各向同性程度越高，故ODI值就越高。而Ki-67值又与胶质瘤恶性程度呈正相关，这就可以进一步解释ICVF和ODI值与TP区的Ki-67值的正相关性。因此，TP区ICVF和ODI值越高，胶质瘤预后可能越差。对于PT区而言，由于HGG具有更高的组织浸润性，正常脑组织的完整性受到破坏，但并不能完全被肿瘤组织代替，因而水分子运动的受阻和受限扩散程度降低，ICVF 值就越低。故PT 区ICVF 值越低，胶质瘤预后可能越差。Li 等[47]研究同样表明，NODDI 是一种有效的胶质瘤细胞增殖预测方法，Ki-67 LI 与ICVF 和ODI 呈正相关，ICVF 和ODI 值越高，胶质瘤恶性程度越高，预后可能越差。基于受阻和受限扩散模型的NODDI 成像可更全面地反映水分子的扩散信息，预测脑胶质瘤的恶性程度，推测其能更准确地预测胶质瘤的预后。

4 局限性与前景展望

4.1 局限性

MR 扩散成像作为一种不断发展的成像技术，虽然在现有脑胶质瘤预后预测的研究中展现了较好的效能，但相关研究仍存在一定的局限性：(1)目前研究的样本量普遍较小；(2)手动画取感兴趣区及人为测量扩散成像参数主观性较强，会不同程度上影响研究结果，所得出的结论具有一定局限性；(3)不同MRI 设备及后处理软件所得出的结果存在差异，且对于多b 值DWI 成像而言，不同机构所选取的b 值缺乏统一标准。因此，需要统一的扫描标准以及更客观的测量方案，进一步扩大样本量验证MR 扩散成像对于胶质瘤预后预测的价值，从而使其得到更好的临床应用。

4.2 前景展望

DTI、DKI、IVIM 已在脑胶质瘤预后预测展现初步价值，SEM DWI、超高b 值DWI 及NODDI 脑胶质瘤预后预测的文献尚未见报道，今后可开展相关研究；应用影像组学技术高通量提取图像特征可以更好地预测胶质瘤患者生存率，相较于利用传统手工的方法提取MRI 特征，其准确率更高，未来可以利用影像组学的方法结合不同的MR 扩散成像技术来预测脑胶质瘤的预后。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。