高昱迅，李宏军

作者单位：首都医科大学附属北京佑安医院放射科，北京100071

现今，艾滋病已成为严重威胁我国公众健康的重要公共卫生问题。截至2019 年底[1]，估计有3800 万艾滋病毒感染者，其中67%正在接受抗逆转录治疗，且有59%实现了艾滋病毒载量抑制，没有感染他人的风险。目前，关于HIV 导致神经损伤的机制尚不明确，多数学者认为HIV 进入人体后，率先感染巨噬细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞等炎性细胞，再以这些细胞作为载体通过血脑屏障进入脑组织，并且在此过程中释放各种神经毒性介质损伤周围细胞和组织，从而对神经系统产生毒性进而导致神经障碍。当前的研究分类学根据神经心理学测试(neuropsychological tests，NP)以及患者与认知障碍相关的功能限制，对HAND 进行了分类。HAND的三种分类分别为无症状神经认知障碍(asymptomatic neurocognitive impairment，ANI)，轻度神经认知障碍(mild neurocognitive disorder，MND) 和 HIV 相 关 痴 呆(HIV-associated dementia，HAD)[2]。ANI 被定义为在至少两个认知域中的获得性损伤，而没有察觉到对日常功能的影响。MND 是指在两个认知域中进行损害，并感知到日常功能的干扰。HAD 至少需要2 个受损严重的区域，通常是多个区域，并且对日常功能有显著影响[2]。在1990年代中期开始采用联合抗逆转录病毒治疗(combination antiretroviral therapy，cART)后艾滋病死亡率下降了50%，母婴传播率也大幅下降，机会性感染的发生率降低，并且使HAND 的发病率下降了40%～50%。据估计，前cART 时代中的HAD 患病率为HIV 感染者的10%～15%，而在当前时代，这一数字已降低了50%以上[3-5]。虽然HAD 的发病率降低，但还是出现了较轻形式的神经认知损害。因此，在当前的cART时代，被HIV感染的个体仍然存在认知障碍[5]。HAND 的持续存在可能由非互斥因素引起，包括启动cART 之前不可逆转的伤害、大脑中持续存在的HIV-1 RNA、抗逆转录病毒疗法的毒性和(或)持续的低水平炎症[4,6-10]。

最近，国际上将人脑大规模连接网络的构建及其拓扑结构描述称为“人脑连接组学”(human brain connectomics)，该研究方向已成为当今神经科学领域的研究热点和核心课题之一。研究表明，规则网络是指具有较高的集群系数和较长的最短路径长度的网络，与此相反，随机网络是指拥有较低的集群系数和较短的最短路径长度的网络。而兼具高集群系数和最短路径长度的网络称为“小世界”网络。而小世界网络是最理想化的网络模式。目前，HAND 的诊断需要神经心理测试和自我报告的日常生活活动评估。

1 认知功能的评估工具

目前临床上应用的量表有蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)、修订的长谷川痴呆量表(Hasegawa Dementia Scale-Revised，HDS-R)、艾滋病痴呆量表(HIV Dementia Scale，HDS)、国际艾滋病痴呆量表(International HIV Dementia Scale，IHDS)、小说式计算机认知评估设备(novel cognitive assessment device，NCAD)等。

研究发现[5,11]，HAND患者的MRI影像往往与神经认知测试有关，但由于神经心理学性能测试过于复杂，因此通常难以在门诊病人中诊断HAND，所以评估HIV 相关的神经病理变化还需要相对容易获得且与临床相关的其他生物标记，而无创MRI技术具有巨大的潜力，可以用作生物标记。而本文诣在通过探讨MRI 技术(3D T1WI、DTI、fMRI、MRS)及脑网络在HAND 中的应用来帮助患者实现早期诊断和预测。

2 结构MRI在HIV感染者中的应用

结构MRI常用于MRI形态测量(如T1加权图像)，主要用于观察脑灰质的微观结构，所以可以用来研究HIV 相关的脑损伤。形态测量的方法之一是基于体素的形态测量，这是一种自动定量的方法来比较病人和对照组之间的脑组织的体积或密度。另一种方法是基于张量的形态测量法，它是一种基于变形场的梯度(雅可比行列式)评估大脑结构区域差异的技术(如体积、长度和表面积)。其他类似的技术包括基于形变的形态测量和皮质建模[12]。现今研究HIV 脑损伤最常用的形态学技术是FreeSurfer (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)[13]。

由于MRI 为大脑结构提供了更多的细节和对比度，因此定量分析通常使用结构MRI 并应用先进的图像处理软件进行形态分析。对HIV+患者的MRI形态测量研究发现了全脑的脑萎缩，以及选定的灰质和白质区域。具体来说，HIV 感染者的皮层下结构，如尾状核、壳核、杏仁核、海马和丘脑体积减少[14-19]，以及白质结构，包括胼胝体[16]，全脑或小脑白质[20-22]都有所变化。皮层下和白质的体积损失通常与最低点CD4 计数相关[23]。在HIV+患者中也报告了小脑区域体积损失，这可能影响认知和运动功能[17,24]。在一项对围育期感染艾滋病毒的青少年(13～25 岁)的研究中，发现胼胝体、外包膜、脑脚和基底桥脑的白质萎缩，而额、枕、海马旁和颞灰质区域增大[25]。局灶性大面积萎缩以及局灶性扩大可能反映了广泛的HIV 感染，以及整个大脑的神经元损伤和神经炎症。然而HIV 导致脑萎缩的区域和认知障碍导致萎缩的区域是不一样的，额叶萎缩(包括前扣带皮层)往往与HIV 疾病本身有关。而尾状核萎缩与神经认知障碍有关，原因之一可能在于cART 药物本身的神经毒性副作用[11]。

尽管有一些研究发现脑萎缩程度大的患者有更大的认知缺陷，但最近的研究发现，无论是有或没有认知缺陷的HIV+患者都有萎缩[18-19]。此外，患有艾滋病毒感染的青少年似乎大脑生长较慢，因为他们的白质和灰质体积的变化速度比未感染的对照组要慢[26]。关于年龄对HIV 感染的影响各有争议，O'Connor等[22]发现HIV感染和年龄均与纹状体体积减少有关，而其他研究则出现了相互矛盾的结果[27-28]。

在脑网络方面，通过使用复杂的网络分析，Li 等[17]发现在HIV+受试者中，前扣带回皮层和双侧小脑的灰质体积降低，且与较低的精神状态检查得分有关；CD4计数与前扣带回皮层和感觉运动区的灰质体积成正相关。他们表明，局灶性灰质减少，结构连接的节点破坏以及中枢分布的改变可能是发育中的大脑HIV 感染的神经解剖学生物标志物。此外，各种合并症也可以导致HIV 患者脑体积的变化，比如酒精、烟草、小血管疾病和合并丙型肝炎感染可能会造成HIV 患者的脑萎缩加剧[29-31]。同时，老年艾滋病(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)者认知功能障碍的患病率较高，提示年龄会加速老年AIDS 的病程，使患者的认知损害风险提高，病情加剧[32-33]。

3 DTI在HIV感染者中的应用

扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前最理想的测量扩散的方法，可以观察脑白质结构的完整性。常用的DTI 技术的处理方法有两种，一种是纤维追踪技术，该技术构建白质结构网络。我们可以利用该技术研究感兴趣区之间的白质连接通路，从而获取白质连接的结构、形态、强度等信息。另一种是基于纤维束追踪的空间统计方法(track-based spatial statistics，TBSS)。DTI 通过TBSS 处理后会产生四个衍生参数，分别为各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、平均扩散系数(mean diffusivity，MD)、轴向扩散系数(axialdiffusivity，AD)和径向扩散系数(radial diffusivity，RD)。不同的参数各有其不同的临床意义。AD 值反映的是与轴索平行方向的扩散情况。RD值则反映与轴索垂直方向(二个平均方向)的扩散情况。DTI 的FA 和MD 已被广泛用于神经HIV 研究中，以评估大脑中的白质(white matter，WM)完整性[32]。有关白质结构的信息，FA更能指示轴突的结构完整性[34]，而MD 对白质的微结构密度更敏感，包括神经发炎导致的细胞和轴突丢失[35]。通常，FA降低和MD升高表明WM完整性受损[36]。全脑分析显示，与HIV 阴性对照相比，HIV 阳性个体的FA总体降低，MD升高[37]。

在一项研究中，发现HAND 患者的右前额叶白质，包括上皮质脊髓束的FA 降低，双侧额顶白质、胼胝体、双侧皮质脊髓束和双侧小脑脚的MD 和RD 升高，这些结果表明，前额叶白质完整性的改变会导致HIV患者的认知障碍[38]。较低的FA或较高的MD 是神经元发育或轴突损伤异常的潜在指标，与使用二线cART、病毒载量增加以及血红蛋白和白蛋白等关键血液指标较低相关。在成人中，其他脑血管危险因素和持续时间的延长也可能导致DTI 的异常[39]。迄今为止，没有研究评估血清转换后不久的DTI 变化。然而在使用DTI 调查cART 影响的少数研究中观察到了相互矛盾的结果[40-41]。将来，DTI可用于评估某些治疗方法的疗效，但需要在血清转换后不久关注HIV患者的其他纵向研究。总之，DTI 可能比传统的T2 成像更为灵敏，可用于检测细微变化。然而大多数DTI 研究都是横断面的，研究了慢性或晚期HIV感染的变化。DTI尚未系统评估早期HIV感染或cART启动对白质的影响。因此需要进行其他研究将DTI 参数与脑脊液生物标志物进行比较，并评估合并症的潜在影响。

在脑网络方面，DTI 提供了一种强大的方法，可用于识别整个大脑中的结构连接的破坏。DTI 指标可通过识别皮层区域之间的白质微结构完整性来探索全脑结构连通性之间的关系[42]。一项在南非的研究表明，相对于HIV 阴性对照，HIV 阳性青年使用DTI 进行结构连接的特征路径长度，总体效率，连接强度和聚类系数更低[43]。此外，HIV 相关的神经认知障碍与聚类系数呈负相关。利用DTI 进行的多项研究表明，脑白质异常能够破坏HIV+个体大脑区域之间的连通性[43-44]。

4 fMRI在HIV感染者中的应用

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)狭义上指的是基于血氧合水平依赖效应(blood oxygenation level dependent，BOLD)的脑功能磁共振成像技术。BOLD功能磁共振成像已被证明是检测早期脑功能异常非常灵敏的工具，因此现在开始利用BOLD fMRI来研究HIV对大脑功能的影响[45]。在简单的注意力任务中，HIV+患者的顶叶有更大的活跃度，而在更复杂的注意力任务中，前额和顶叶有更大的活跃度[46]。现在fMRI 主要分为静息态(resting-state，RS)fMRI和任务态(task)fMRI。

4.1 在HAND中基于静息态的f-MRI的研究

静息态，英文为resting state，指人类在清醒、闭眼、放松状态下的BOLD 信号。最初发现这一慢波神经活动是在被麻醉的动物上，以及人类运动皮质的BOLD fMRI 信号中。最近一项研究[47]报告了与健康对照组相比，患有HAND 的HIV 患者的显著性和执行网络中的功能连通性降低，但是这项报告没有分析患有HAND的HIV患者与没有HAND的HIV患者之间的差异。针对这个现象，Bak 等[48]将受试者分为健康对照组、HIV+但是不伴有HAND 组(HIV-IC)和HIV+并伴有HAND 组(HAND组)，进行静息态磁共振分析，发现与健康对照相比，HIC-IC组和HAND 组的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低频振幅(low-frequency fluctuation，ALFF)和低频振幅比率(fractional ALFF，fALFF)值在额叶区域降低，后脑区(主要指枕叶等)的ReHo 和ALFF 增加。相对与HIC-IC 组，HAND 组在眶额皮质中的fALFF 更低，而在初级感觉运动区的ReHo 较高。这表明这些区域与HIV患者的认知障碍有关。

Thomas 等[49]发现在HIV+个体中具有较低的网络内相关性。然而，他们发现与对照组相比，艾滋病毒患者的感觉运动或背侧注意网络没有差异。由于在同一项研究中，默认模式和显著网络也被发现与衰老的连接性下降，他们表示艾滋病毒和衰老可能各自降低大脑功能。与结构成像研究一样，艾滋病毒感染可能导致大脑加速衰老。

4.2 在HAND中基于任务态的fMRI的研究

Ernst 等[50]研究发现，与阴性对照相比，基于任务的功能磁共振成像还可以监测患者神经精神功能的变化。并且他们没有发现在神经认知状态或任务表现上的整体差异，但是在某些更复杂的任务中，前额和后顶叶皮层的fMRI 信号有局部的增加。他们认为，患者可能会表现出注意力网络使用方面的增加，这可能是为了补偿持续的大脑变化，以保持临床稳定。

2005 年Salvador 等[51]首次基于rs-fMRI 影像构建功能性脑网络，并发现该网络具备“小世界”的拓扑属性。但是，尚不清楚HIV 感染如何影响注意力网络。Chang 等[52]的发现表明与HIV 相关的脑损伤导致正常注意力网络的效率降低，因此需要重组并增加神经储备的使用量，以此维持一些注意力任务的表现。超过大脑的储备能力可能会导致HIV 患者的注意力缺陷和认知障碍。

5 MRS在HIV感染者中的应用

磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是测定活体内某一特定组织区域化学成分的唯一的无损伤技术，是用于研究cART 前后时期的神经HIV 最常见的神经影像学方法[53]。在个体从原发性感染(血清转化后≤1 年)到慢性感染(血清转化后>1 年)的进展过程中，MRS 可以提供关于大脑代谢物纵向变化的影像。血清转化后不久，MRS 代谢物受到影响[53-56]，并观察到与炎症[54]和神经损伤[56]相关的神经影像学变化。与HIV-对照相比，通常在皮质下(基底神经节)和皮质(额灰/白质和顶叶灰质)中观察到由于HIV 而导致的变化。HIV+慢性感染患者的N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartic acid，NAA)降低，伴随胆碱(choline，Cho)和肌醇(myo-inositol，MI)的增加[57]。慢性感染的HIV+患者的MRS代谢物变化根据HAND状态的变化而变化，HAD患者显示出最大的变化[58]。cART 可以导致显著改善，但不能使MRS 代谢物水平正常化[59]。早期使用cART 治疗可能具有神经保护作用，并减轻血清转换后不久出现的一些变化。然而，某些抗逆转录病毒药物可能引起线粒体毒性并损害神经元功能[60]。由于cART 治疗，HIV+患者的寿命更长，年龄越来越大。因此，许多MRS 研究调查了HIV 与衰老之间的相互作用[61]。一般而言，在HIV 和衰老之间没有观察到相互作用[62]。总体而言，在检测与HIV 相关的变化时，MRS 变化可能比单独的传统MRI 更敏感。为了评估早期HIV 脑疾病的注意缺陷与脑炎症相关的模型，Ernst 等[63]对14 例HIV 阳性受试者(AIDS 痴呆复合体1期或以下)进行了1H MRS和fMRI检测。发现轻度的HIV脑损伤与胶质细胞激活的增加有关，但不涉及主要的神经异常。MRS 研究表明，在HIV 脑损伤过程的早期，白质和皮层下灰质的胶质激活，而不是神经元丢失[64]。这些发现与神经病理学报告一致，即HIV 脑炎以巨细胞、小胶质细胞结节、炎性浸润和胶质细胞增生为特征，并主要发生在中央白质和深灰质[65]。在不远的将来，MRS 可用于评估某些疗法的功效。然而，大多数MRS 研究都是横断面的，并且主要关注于特定的感兴趣区域。因此需要进一步的纵向研究，以关注HIV+患者在不同疾病状态中的转变。

6 结语

本文中笔者回顾了近十年神经成像技术(MRS、结构MRI、DTI、fMRI)在HIV+个体中的研究文献。特别地是，MRS 比单独使用传统的MRI在检测HIV相关方面的改变更加敏感。然而，大多数MRS 研究都是横断面的，并且主要关注于特定的感兴趣区域，因此就需要进一步的纵向研究以关注HIV+患者在不同疾病状态中的转变。3D-T1 序列结构像主要用于观察脑灰质的微观结构。DTI 在评估由于HIV 导致的白质结构完整性的改变更加普遍。但DTI 主要研究慢性或晚期HIV 感染的变化，尚未系统评估早期HIV 感染或cART 启动对白质的影响。功能MRI表现有限，但可以提供由于HIV导致的神经病理生理变化关键特征方面的改变。由于大多数与HIV 相关的神经认知障碍病例为轻度至中度，因此研究网络组织早期变化敏感的神经生物标志物对于优化治疗方法至关重要。

近年来涌现了各种新颖的科学技术，并且这些技术能够与磁共振相结合，帮助疾病精确诊断、早期预警及疗效评估。深度神经网络模型在分类HIV 患者的认知障碍和虚弱状态方面取得了很高的准确性。“弗里德衰弱指数”定义的虚弱包括五种症状，分别为意外体重减轻、缺乏活动、疲惫、握力弱和行走时间慢[66]。Luckett 等[67]研究结果表明，HIV 感染虚弱的患者主要是皮下组织和脂肪累积，而HIV 认知障碍患者则涉及皮下组织、脂肪积聚和皮质大脑区域异常。并且深度神经网络模型可以对HIV 患者的认知损伤进行分类。脑组织透明化技术方面也有进展，例如近几年兴起的SealeS 和透明化地图(ClearMap)的技术使成像更清晰。未来的方向应进一步探讨这些新兴的研究方法和技术在大脑组织中的作用及其与HIV相关神经认知障碍的关系，以帮助识别和管理神经系统合并症。且每种神经影像学方法各有优劣，优化使用后能够深入了解神经HIV 的潜在机制，监测疾病的进展，帮助评估特定cART 方案的疗效。随着信息技术的飞速发展，在不远的将来将有更先进的神经影像技术方法及研究成果纳入到HAND 的预测诊断指南中并为HAND的精准干预提供循证依据。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。